Biyolojik Silahlar

Kimyasal ajanlar gibi, biyolojik silahlar da neyse ki popüler kültürdeki şöhretlerine yakışır şekilde kullanılmış değiller henüz. 1971′de Kazakistan’daki bir iaboratuvardan kaçan ve silah olarak kullanılmak üzere hazırlanan çiçek hastalığı mikrobu yüzünden ölenlerin sayısı yalnızca 3. Üstelik hastalık salgın halinde ilerleme de göstermemiş.

1979′da şimdiki adı Ekaterinburg oian Sverdiovsk’taki bir fabrikadan sızan şarbon mikrobu içeren bir biyolojik silah yüzünden 68 kişi yaşamını yitirdi ve yine hastalık yayılmadı. İnsanların bu yüzden yaşamlarını yitirmeleri çok acı ama, yine de yaşam kaybı tek bir bombanın neden olacağından daha fazla değil.

1989′da Washington’da birkaç kamu işçisi kaza sonucu Ebola virüsüne maruz kaldı. Durum fark edilene kadar, birkaç gün boyunca bu işçiler sosyal yaşamlarını sürdürmüş, aile ve arkadaşlarıyla birlikte olmuşlardı. Buna karşın, bu olayda kimse yaşamını yitirmeden gerekli önlemler alınabildi.
Gerçek şu ki, evrim milyonlarca yıl boyunca memeiilere, mikroplara karşı direnç gösterme özettiği kazandırdı. Örneğin kara veba, tarihte bilinen en kötü hastalıklardan biriydi; yetersiz sağlık hizmetleri ve kötü yaşam koşullarının hakim olduğu Orta Çağ Avrupası’nda at koşturdu. Ama salgın, insanlığı yok edemedi: birçok kişi hastalığı yendi. Bu senaryoların korku saçtığı günümüz batı toplumlarındaysa, hangi mikrop ya da virüs ortaya çıkarsa çıksın, daha sağlıklı insanlarla, gelişmiş sağlık hizmetleriyle ve biyoajanları yok etmek üzere geliştirilmiş ilaçlarla karşılaşacağı kesin.
Belki günün birinde, bağışıklık sistemimizi ek-tisiz hale getirecek bir virüs üretebilen bir deli ortaya çıkar. Aslında mümkün olduğundan bir “süper hastalık” yaratılabilir ya da çiçek gibi, zaten var olan bir hastalık, mikrobun genleriyle oynanarak daha zararlı hale getirilebilir. Üstelik, zamanla biyoîeknolojinin gelişip, denetiminin daha güç olacağı düşünülürse, birtakım kişi ya da grupların, zararlı mikrop ya da virüsleri kolaylıkla üretebileceklerini de kabul edebiliriz. Ancak, yine de bilim adamları daha önce hiçbir korkunç hastalığın insanlığı ortadan kaldırmayı başaramadığı gibi, gelecekte de bunun pek olası olamayacağını söylüyorlar.
Biyolojik silahlar diğer canlılar üzerinde zararlı etkiler yaratmak maksadıyla kullanılan bakteri, virüs, mikrobiyal toksinler, vb. ajanlardır. Bu tanım genellikle biyolojik olarak elde edilen toksinleri ve zehirleri de kapsayacak şekilde genişletilir. Biyolojik savaş araçları, yaşayan mikroorganizmaları (bakteri, protozoa, riketsia, virüs ve mantar) içerdiği gibi mikroorganizmalar, bitkiler ve hayvanlar tarafından üretilen toksinleri (kimyasallar) de kapsar.
Yaşayan biyolojik maddeler kokusuz, tatsız ve havaya bulutu halinde atıldığı zaman 1 ila 5 mikron boyutunda son derece küçük parçacıklardan oluştuğundan insan gözüyle görülemez. Silah olarak kullanılabilecek biyolojik ajanlar şu şekilde sıralanabilir;
Bakteriler: Küçük-serbest yaşayan organizmalar olup çoğunluğu katı veya sıvı kültür ortamında üretilebilirler. Bu organizmalar sitoplazma, hücre zarı ve nükleer materyaller içeren bir yapıya sahiptir. Basit bölünme ile ürerler. Oluşturdukları hastalıklar genellikle spesifik antibiyotik tedavilerine cevap verirler.
Virüsler: İçlerinde çoğalabilecekleri canlı organizmalara ihtiyaç duyan organizmalardır. Bundan dolayı da enfeksiyoz etkileri büyük oranda konak hücrelere bağımlıdır. Virüsler genellikle antibiyotik tedavilere cevap vermeyen fakat antiviral bileşimlerin bir kısmına ve sınırlı kullanıma uygun preparatlara cevap veren hastalıklara neden olurlar.
Riketsialar: Hem bakterilerin hem de virüslerin genel karakterlerini taşıyan mikroorganizmalardır. Bakteriler gibi metabolik enzimler ve hücre zarından oluşurlar ve oksijen kullanırlar ve geniş çaplı antibiyotiklere karşı duyarlıdırlar. Yaşayan hücreler içinde üremelerinden dolayı da virüsleri andırırlar.
Klamidya: Kendi enerji kaynaklarını üretemediklerinden zorunlu hücre içi parazitlerdir. Bakteriler gibi geniş spekturumlu antibiyotiklere cevap verirler. Çoğalmak için virüsler gibi yaşayan hücrelere ihtiyaç duyarlar.
Mantarlar: Fotosentez yapamayan, çürüyen bitkisel olgulardan besin ihtiyaçlarını sağlarlar.
Toksinler: Yaşayan bitkiler, hayvanlar veya mikroorganizmalardan elde edilen zehirli maddelerdir. Bazı toksinler kimyasallara da dönüştürülebilirler. Toksinlere özel antiserum ve seçilmiş farmakolojik ajanlarla karşı konulabilir
Literatürde çok sayıda biyolojik savaş ajanı belirtilmektedirler. Bunların arasında;
Bacillus anthraksis (Şarbon Etkeni)
Botulinum Toksinleri (Konserve Zehiri)
Brucelloz (“Malta Humması” Etkeni)
Vibrio Cholera ( Kolera Etkeni)
Clostridium perfirenges (Gazlı Gangren Etkeni )
Salmonella typhi (Tifo Etkeni)
Psoudomanas psoudomallei (Melioidozis hastalığı Etkeni)
Psoudomanas mallei (Ruam hastalığı Etkeni)
Yersinia pestis (Veba Etkeni)
Francisella tularensis (Tularemi Etkeni)
Coxiella burnetti ( Q Ateşi Etkeni)
Smallpox virüs (Çiçek Hastalığı Etkeni)
Congo-Crimean Hemorajik Ateşi Virüsü
Ebola Virüsü
Stafilokoksik Enterotoksin B
Rift Valley Ateşi Virüsü
Trichothecene mycotoxins
Venezüella At Ensefaliti
Plazmodium vivax (Sıtma Etkeni)
Saxitoksin (predominant olarak doğada deniz dinoflajellileri tarafından üretilir)
BİYOLOJİK AJANLARIN ETKİLERİ
Biyolojik ajanlar ya yaşayan organizmalar ya da ölüm veya hastalıklara sebep olan toksin gibi türevlerden oluşur. Yaşayan organizmalar etkilerini gösterene kadar yaşayan hedeflerde çoğalırlarken, toksinlerini üremezler. Toksinler genellikle daha öldürücüdür, birkaç dakika veya saat gibi çok çabuk ölüm veya saf dışı bırakmaya neden olurlar.
Yaşayan organizmalar enfeksiyon ve hastalık belirtileri görünmesi arasında 24 saat ila 6 hafta arasında kuluçka devri gerektirir. Biyolojik silahlar ilk bulaşmadan sonra birkaç hafta sonra dikkate değer bir etki bırakmaya devam edebilir. Benzer şekilde geciktirilmiş kuluçka periyodu bulaştığı yerde ajanın tamamen örtülü olarak gelişmesini sağlar ve etkisi ortaya çıktığında hastalığın tabii olarak geliştiği fikrini oluşturabilir.
Bir biyolojik saldırı, bir bölgeyi birkaç saat ile birkaç hafta boyunca kirletir, teçhizatı kirletir ve birlikleri harekatı son derece sınırlayan, koruyucu elbise giymeye zorlar ve/veya koruyucu yan etkileri büyük ölçüde bilinmeyen antimikrobiyaller almak zorunda bırakırlar.
Bu ajanların bazıları ölümcüldürler, diğerleri genellikle kapasite düşürücü olarak kullanılırlar. Literatürde klasik tedavi yöntemlerinin etki edemediği veya belli etnik gruplar üzerinde kullanılabilen genetik mühendisliği ürünü ajanlardan bahsedilmektedir.
Kimyasal silahların bütün korkunçluğuna rağmen, biyolojik organizmanın çok küçük bir örneği bile çok daha ölümcül olabilir.
Örneğin; Bacillus antraksis basilinin yol açtığı şarbon hastalığında solunum yoluyla havadan alınan dayanıklı sporlar akciğerler içerisinde açılarak çoğalmakta, başlangıçta soğuk algınlığı semptomlar ile kuluçka devresini geçirerek kısa sürede öldürücü tablolar ile karşımıza çıkabilir.
Genetik mühendisliği öldürücülüğü artırmak için daha fazla patojen veya toksin üreten genlerin geliştirilmesi için potansiyel yaratmıştır. Bu şekilde normal halinden 100 defa daha fazla patojen olan ve toksin üreten hücreler elde edilmiştir. Enfeksiyonu yayarken etkinliği geliştirebilmek ancak genetik olarak güçlendirilmiş ajanlarla mümkündür. Bu şekilde kurumaya, ultraviyole ışınlarına, ısınmaya karşı patojenlerin dirençli olmaları sağlanarak sağlık üzerine olumsuz etkinlikleri artırılabilir.
Belirli biyolojik ajanlara besleyici katkı maddesi kullanılması tutulduğu ortamda hayatta kalmalarını kuvvetlendirir. Bazı patojenlerin belli çevre şartları içinde kontrollü olarak mevcudiyetlerinin sağlanması bile mümkündür. Koşullara bağlı kendini yok eden genler adı verilen gelişme ile organizmalar belirli bir çevrede önceden belirlenen miktarlarda kopyalandıktan sonra tamamen yok olacak şekilde programlanabilmektedir. Böylece, enfekte olmuş arazi belirli bir zaman sonra zarara uğramış olur.
SINIRLAMALARI

1- Biyolojik ajanlar, kimyasal silahların aksine etkilerinin tahmin edilmesi ve kontrolü son derece zordur. Etkileri, kimyasal ajanlardan daha fazla ısı, hava şartları ve topografik yapıya bağlıdır.
2- Böylece, her zaman yalnız hedefi kirletme riski vardır.
3- Bir çok biyolojik ajan etkili olabilmesi için solunum veya sindirim yoluyla alınmalıdır. Kimyasal ajanlarda olduğu gibi deri ile temas sonunda enfeksiyon yaratması mümkün değildir. Bu durumda, eğer biyolojik ajanlar doğru bir şekilde tespit edilebilirse buna karşı savunma kimyasal ajanlara karşı savunmadan daha kolaydır.
4- Anthraks sporları ve bazı toksinler gibi kuru ajanlar kalıcı olmalarına rağmen, bir çok biyolojik ajanın etkisi zamanla çok çabuk azalır.
5- Anthraks sporları toprakta ölümcül etkilerini onlarca yıl muhafaza ederler. Buna benzer ajanlar uzun vadede tehlikelerini sürdürürler. Bu şekildeki ajanların kullanım durumunda taarruzu gerçekleştiren tarafın işgal etmek veya geçmek istediği harekat alanı kirletilmiş olur ve koruyucu elbise kullanma ihtiyacı ile ciddi tekrar kontaminasyon gereksinimlerini beraberinde getirir.
6- Biyolojik silahlanmanın getirdiği depolama ve kullanma her zaman teknik zorlukları beraberinde getirir.
BİYOLOJİK SİLAHLARDAN KORUNMA
Biyolojik silahlardan korunma birbiriyle bağlantılı beş aşamadan oluşmaktadır;
Önleme. Biyolojik silahların kullanılmasını engellemek için çeşitli çalışmalar yapılmaktadır. Uluslararası silahsızlanma ve teftiş rejimleri biyolojik ajanların biyolojik savaş durumunda üretimini ve kullanımını caydırmaktadır. İstihbarat çalışmaları sonucunda potansiyel tehlikeler belirlenerek gerekli önleyici tedbirler alınabilir. Doğal olarak ortaya çıkan ajanlara karşı aşılama önemli bir tedbirdir, ancak genetik mühendisliği ile bu aşıların etkisini sınırlayan ajanlar üretilmiştir.
Korunma. Biyolojik ajanlara karşı korunma yöntemleri sınırlıdır. Koruyucu elbiseler, maskeler kısa süreli koruma sağlayabilirler. Bununla beraber, şarbon gibi etkinliğini uzun süre koruyabilen kimi ajanlar için bu tedbirler sadece ilk aşamada faydalı olabilirler. Herhangi bir şekilde yediğimiz yiyeceklerin biyolojik ajanlarla bulaşmış olabileceğini düşündüğümüz anda o yiyeceğin yenmemesi gerekir. Biyolojik tehlikenin olabileceği zamanlarda gıdalarımızın temizliğine özellikle yıkanmasına her zamankinden daha fazla özen gösterilmeli. Yıkama işlemi önemli ölçüde mikrobiyal yükü azaltır. Bunun yanında sebze türü yiyeceklerin 1 %’lik hipoklorit içerisinde iki üç dakika tutulması canlı mikroorganizmaların öldürülmesine yeterlidir, bu işlemden sonra mutlak surette iyice yıkanmalılar. Solunum kaynaklı bulaşmalar söz konusu olduğunda ıslak bir mendil gibi eşyaların ağız ve buruna tutularak o anda hava yoluyla oluşacak bulaşma engellenebilir. Herkesin koruyucu elbise giyemeyeceğine göre insanlar özellikle yiyeceklerinin, eşyalarının ve çevrelerinin temizliğine dikkat etmeli. Herhangi bir durumda bir bulaşmaya maruz kaldığını hisseden kişi hemen doktora başvurmalı. Çünkü biyolojik ajanın bulaşmasından sonra kişinin kendi başına tedavi olması mümkün değildir.
Pişirilecek yemeklere yeterli ısısal işlem uygulanmalı, özellikle yüz dereceye varan ısı uygulanmalı. Biyolojik silah olarak kullanılabilen bazı bakteri sporları yüz derecelik ısıtmada 20-30 dakika canlı kalabilmektedir.
Belirleme:
Tedavi: Tedaviyi yukarda belirtildiği gibi kişi kendi yapamaz, biyolojik ajanlara karşı tedaviyi ancak bir hekim uygulayabilir. Tedavi yöntemleri enfeksiyon gelişen kişilerde maruz kalınan ajanın belirlenebilmesine bağlıdır. Eğer belirlenemiyorsa hekim farklı yöntemlerle tedaviyi sağlamaya çalışır. Ajanın tespiti durumunda ise duyarlı antibiyotikler tercih edilerek tedaviye başlanır. Örneğin şarbon etkeni tespit edilmişse; her iki saatte bir , iki milyon ünite penisilin tedavisi uygulanabilir. Toksinlere karşı uygun antiserumlar varsa kullanılır, yoksa destek tedavisi uygulanır. Bunların hepsi o anki hastanın durumuna göre gerekli tedaviyi hekim kararlaştırır.
Dekontaminasyon-temizleme. Zamanla dağılarak etkilerini kaybeden kimyasal silahların tersine biyolojik silahlar zaman geçtikçe etkilerini artırıp çoğalabilirler. Şarbon toprakta en az kırk yıl aktif olarak kalır ve çevre şartlarına karşı dirençlidir. Bu sebeple biyolojik savaş ajanlarının etkilerinin ortadan kalkması yıllar alabilir.
Biyolojik Savaş Ajanlarının gelişmesi ile beraber dünyada bu silahların kullanım ve üretimini sınırlamak maksadı ile 1925 yılında Cenova Protokolü, 1972 yılında Biyolojik Silahlar Konvansiyonu (BWC-Biological Weapons Convention) imzalanmış, farklı tarihlerde bu konvansiyonun gözden geçirildiği toplantılar yapılmıştır. İnsanların bu tür silahların yapımını düşünmeleri bile ürkütücüdür. Ancak bunun artık bir düşünce olmanın ötesine, bazı ülkelerde bu silahların yüksek miktarlarda stoklandığı da bir gerçektir. Bunu gelişmiş ülkelerdee gelişmemiş ülkelerde yapmaktadır. Gelişmemiş ülkelerin kontrolü gelişmiş ülkelerce sağlanabilmekte ama gelişmiş ülkelerin kontrolünü şu anda sağlamak imkanı yoktur. Çünkü bir süper güç anlaşmaları göz ardı edebiliyor ve kimse buna sesini çıkaramıyor. Bu nedenlerle biyolojik silah tehlikelerden insanlığın arındırılması mümkün değildir. Bu durumda ona karşı gerekli önlemler alınmalı ve insanları bu konuda bilinçlendirilmeli.
Dünya klonlanma etiğini tartışırken asıl sorun olan genetik mühendislik yöntemi ile geliştirilmiş biyolojik silahlar gözden uzak kalmıştır. Olası bir biyolojik silah saldırısına karşı, yüksek teknik eğitim almış ekiplerin kurularak ulusal ve uluslar arası işbirliği ile potansiyel biyolojik silah üretici ve kullanıcılarının yakından takip edilmesi, hastanelerde bu tip saldırılar için özel donanımlı servisler oluşturulması, yapılacak olan ulusal felaket planlarının bir parçası olmalıdır.
Dünya Tabipler Birliği 1990 yılında, 42. oturumunda Kimyasal ve Biyolojik Silahlar Konulu Bildirgeyi kabul etmiş, Tokyo bildirgesiyle de sağlık hizmeti vermesi beklenen hekimlerin, kimyasal ve biyolojik silahların araştırılmasına katılmasını, kişisel ve bilimsel bilgilerini bu silahların keşfi ve üretiminde kullanmalarının etik olmadığını bildirmiştir.

Oksijen ve Canlılar

En bol bulunan bir element olan oksijen, atmosferimizde fotosentetik canlıların faaliyeti sonucu oluşmaya başlamıştır.Oksijen bütün canlılar için vazgeçilmez bir element olup; hidrojen, karbon, nitrojen ve kükürt ile birlikte organik moleküllerin temel yapısal Atom larını oluşturur. Bunun yanında, aerobik canlıların enerji metabolizmasındaki rolü nedeniyle, oksijen hayati bir öneme sahiptir.


Bilinen bütün canlı türleri, organik moleküllerin içindeki şekli ile oksijene gereksinim duysalar da, serbest formdaki moleküler oksijen her canlı türü için aynı anlamı ifade etmez. Aerobik canlılar yaşamları için mutlaka moleküler oksijene gereksinim duyarken, anaerobik canlılar büyüme ve çoğalmaları için oksijene bağımlı değildirler. Anaerobik canlılardaki oksijenin toksik etkisinin nedeni, oksijenden kaynaklanan bazı reaktif türlerin biyolojik molekülleri oksitlemeleri ve bu reaktif türlere karşı anaerobik canlılarda savunma sisteminin bulunmamasıdır. Oksijen sadece anaerobik türlerde değil, yaşamları için mutlaka moleküler oksijene bağımlı olan canlılarda da toksik etkilidir.

Oksijenin canlılardaki toksik etkileri başlıca iki tür mekanizma ile gerçekleşir

1. Aerobik canlılarda gözlenen oksijen toksisitesinin ilk açıklaması, moleküler oksijenin bazı enzimleri inhibe ettiği şeklindedir. Örneğin, nitrojen fiksasyonunu katalizleyen nitrojenaz enzimleri ve CO2 fiksasyonunu katalizleyen ribüloz bifosfat karboksilaz oksijen tarafından kompetetif olarak inhibe edilirler. Oksijen, glutamat dekarboksilaz enzimini inhibe ederek beyinde GABA düzeyini düşürmektedir.

2. Oksijenin enzim inhibisyonu etkisi sınırlı ve çok zayıftır. İlk kez 1954 yılında, oksijenin biyolojik sistemlerde görülen toksik etkilerinin, oksijenin bazı reaktif türlerinden kaynaklanabileceği ileri sürülmüştür. Bugün, oksijenin canlılardaki toksik etkisinin “oksijen radikalleri” olarak adlandırılan ve oksijenin vücuttaki metabolizması sırasında oluşan reaktif türlerden kaynaklandığı bilinmektedir.

REAKTİF TÜRLER OLARAK RADİKALLER
Atomlar, proton ve nötronlardan oluşan pozitif yüklü bir çekirdek ve çekirdeğin etrafında bulunan negatif yüklü elektronlardan oluşur. Elektronlar hem partikül, hem de dalga özelliğine sahip olup, çekirdek etrafında ışık hızı ile hareket ederler. Bu nedenle elektronların çekirdek etrafındaki yeri tam olarak tarif edilemez, yalnızca bulunma olasılığının en yüksek olduğu yerden bahsedilebilir. Belirli elektronların bulunma olasılığının en yüksek olduğu yer “ orbital ” olarak adlandırılır.

Radikaller, dış orbitallerinde paylaşılmamış elektron içeren kimyasal türlerdir. Her türden kimyasal ve biyokimyasal tepkime daima atomların dış orbitallerindeki elektronlar seviyesinde gerçekleşir. Dış orbitallerde paylaşılmamış elektron bulunması söz konusu kimyasal türün reaktivitesini olağanüstü arttırdığı için, radikaller reaktivitesi çok yüksek olan kimyasal türlerdir.

RADİKALLER NASIL OLUŞUR
İçinde bulunduğumuz çevrede çeşitli fiziksel etkenler ve kimyasal olaylar nedeniyle devamlı bir radikal yapımı vardır. hücresel koşullarda da ciddi bir miktar ve çeşitlilikte radikal üretilmektedir. Radikaller başlıca 3 temel mekanizma ile oluşur:

1. Kovalent bağların homolitik kırılması ile. Yüksek enerjili elektromanyetik dalgalar ve yüksek sıcaklık kimyasal bağların kırılmasına neden olur. Kırılma sırasında bağ yapısındaki iki elektronun her biri ayrı ayrı atomlar üzerinde kalıyorsa, bu tür kırılmaya homolitik kırılma denir ve her iki atom üzerinde de paylaşılmamış elektron kalır.

2. Normal bir molekülün elektron kaybetmesi ile. Radikal özelliği bulunmayan bir molekülden elektron kaybı sırasında dış orbitalinde paylaşılmamış elektron kalıyorsa radikal formu oluşur. Örneğin askorbik asit, glutatyon ve tokoferoller gibi hücresel antioksidanlar, radikal türlere tek elektron verip radikalleri indirgerken, kendilerinin radikal formu oluşur.

3. Normal bir moleküle elektron transferi ile. Radikal özelliği taşımayan bir moleküle tek elektron transferi ile dış orbitalinde paylaşılmamış elektron oluşuyorsa bu tür indirgenme radikal oluşumuna neden olabilir. Örneğin moleküler oksijenin tek elektron ile indirgenmesi, radikal formu olan superoksidin oluşumuna neden olur. Superoksit radikalinin yapımındaki artış da, oksijenin diğer radikal türlerinin ve diğer atom merkezli radikallerin oluşumu için tetik fonksiyonu görür.

OKSİJEN VE OKSİJEN RADİKALLERİ
Moleküler oksijen dış orbitallerinde paylaşılmamış iki elektron içerir. Bu elektronlar, spinleri aynı yönde ve farklı orbitallerde iken minimum enerji seviyesindedirler. Radikal tanımına göre oksijen “diradikal” yapıya sahip bir moleküldür. Oysa oksijenin reaktivitesi beklenenin aksine çok düşüktür. Diradikal bir yapıya sahip olan oksijenin herhangi bir molekül ile tepkimeye girebilmesi için, tepkimeye gireceği molekülün de benzer yapıya (farklı orbitallerde spinlerin aynı yönde elektron içermesi) sahip olması gerekir. Oysa başta organik moleküller olmak üzere atom ve moleküller orbitallerinde elektronları antiparalel ve eşleşmiş olarak içerirler. Veya paylaşılmamış elektronlar kovalent bağlara katılmışlardır. Bunun sonucu olarak oksijenin diğer moleküllere olan reaktivitesi son derece kısıtlanmıştır. Bu kısıtlama “spin kısıtlaması” olarak adlandırılır. Canlıların oksijeni kullanabilmesi için, oksijene elektron transferi yaparak spin kısıtlamasını aşmaları gerekir. Bu işlem için canlılar bazı metal iyonlarından (Fe, Cu, Mn, Zn) yararlanırlar.

Spin kısıtlaması nasıl aşılır
1. Oksijene elektron transferi ile. Proteinlere bağlı metal iyonları aracılığıyla oksijene bir veya iki elektron aktarımı katalizlenebilir. Oksijene tek elektron transferi ile süperoksit radikali oluşur. Spin kısıtlaması kalktığı için süperoksit oksijene göre çok daha reaktiftir. İki elektron transferi ile de peroksi anyonu oluşur.

2. Enerji absorbsiyonu ile. Bu mekanizma ile oksijenin iki uyarılmış formu oluşur. Singled oksijen diye adlandırılan oksijenin bu formlarında dış orbital paylaşılmamış elektronlarından birisinin spini değişmiştir. Zıt spinli elektronlar aynı orbitalde (delta formu) veya ayrı ayrı orbitallerde (sigma formu) bulunabilirler.

Canlılarda Oksijen Radikallerinin Yapımı

Oksijen bulunan bir ortamda çeşitli fiziksel ve kimyasal etkenlerle oksijen radikalleri yapılabilir. Vücudumuzda oluşabilen radikallerin sayısı “yüzlerce farklı tür” şeklinde ifade edilebilirse de, bu radikaller arasında süperoksit, H2O2, nitrik oksit ve hidroksil radikalinin özel yerleri vardır. Hatta bu radikaller içinde süperoksit ve nitrik oksit temel radikaller sayılabilir. Çünkü süperoksit ve nitrik oksit enzimatik mekanizmalarla, devamlı olarak ve önemli derişimde üretilen radikallerdir. Ayrıca bu iki radikal, biyolojik sistemlerde tanıdığımız diğer bütün önemli radikaller ile radikal yapıda olmayan reaktif türlerin oluşumunu başlatabilecek özelliktedirler.

Normal biyokimyasal tepkimeler sırasında oluşan oksijen radikalleri ile çeşitli biyolojik fonksiyonları yerine getirmek üzere üretilen nitrik oksidin derişimleri genellikle çok düşüktür. Düşük derişimdeki reaktif türler, hücrelerin antioksidan sistemleri tarafından inaktive edildiklerinden önemli toksik etkilere neden olmazlar. Ancak bu radikallerin yapımları çeşitli patolojik durumlarda artabilir, çoğunlukla da her iki radikal bileşik grubunun oluşumu birbiri ile paralel seyreder. Örneğin inflamasyon durumlarında aktive olan lökositler aynı anda hem oksijen radikallerini hem de nitrik oksidi yüksek derişimlerde sentezlerler.

Nitrik oksit, oksijen radikalleri ile tepkimeye girerek veya oksijenli ortamlarda oksitlenerek, kendisinden çok daha reaktif türlerin oluşumuna neden olur. oksijen radikallerinin fazla yapımının neden olduğu etkilerin toplamı “oksidan stres“ diye adlandırılır. Oksidan stresi, nitrik oksidin reaktif türlerinden kaynaklanan toksik etkilerden ayırmak mümkün olmadığından, “nitrozatif stres” den ayırmak imkansızdır. Bu bakımdan, oksidatif hasar, superoksitten kaynaklanan radikaller ile nitrik oksidin reaktif türlerinin neden olduğu hasarların bir toplamıdır.

Süperoksit
Canlılarda oluştuğu ilk gösterilen radikal olan süperoksit, başlıca şu mekanizmalarla üretilmektedir:

1.) İndirgeyici özellikteki biyomoleküler oksijene tek elektron verip kendileri oksitlenirken süperoksit radikali oluşur. Hidrokinonlar, flavinler, tiyoller, katekolaminler, ferrodoksinler, indirgenmiş nükleotidler gibi yüzlerce biyolojik molekül aerobik ortamda oksitlenirken süperoksit yapımına neden olurlar.

2.) Başta çeşitli dehidrogenazlar ve oksidazlar olmak üzere, yüzlerce enzimin katalitik etkisi sırasında süperoksit radikali bir ürün olarak oluşabilir.

3.) Mitokondrideki enerji metabolizması sırasında oksijen kullanılırken, tüketilen oksijenin % 1-5 kadarı süperoksit yapımı ile sonlanır. Buradaki radikal yapımının nedeni NADH-dehidrogenaz ve koenzim-Q gibi elektron taşıyıcılardan oksijene elektron kaçağının olmasıdır.

4.) Aktive edilen fagositik lökositler bol miktarda süperoksit üreterek fagozom içine ve bulundukları ortama verirler. Antibakteriyel etki için gerekli olan bu radikal yapımı, daha reaktif türlerin oluşumunu da başlatır. Yani radikal yapımı bazı hücresel fonksiyonlar için gerekli de olabilir.

Hücresel koşullarda üretilen süperoksit, oksitleyici veya indirgeyici olarak davranabilir. Aldığı elektronu metal iyonuna, sitokrom c’ye veya bir radikale verirse tekrar oksijene oksitlenir. Oksijenden daha oksitleyici olan süperoksit bir elektron daha alırsa peroksi anyonuna indirgenir.
2H+
O2-. + e- à O2= à H2O2
Bu tepkime biyolojik moleküllerin oksidasyonuna neden olduğundan tercih edilmez. Aerobik canlılarda süperoksitlerin H2O2’e çevrilmesi katalitik aktivitesi çok yüksek bir enzim olan süperoksit dismutaz (SOD) tarafından katalizlenir.
SOD
O2-. + O2-. + 2H+ à H2O2
SOD tarafından katalizlenen bu tepkime “dismutasyon tepkimesi” diye adlandırılır. Süperoksit, özellikle hafif asidik koşullarda SOD olmadan kendiliğinden dismutasyonla da H2O2’e çevrilebilir.
SOD enziminin yüksek katalitik etkisi nedeniyle hücrelerde süperoksit birikimine izin verilmez. Ancak çeşitli patolojik durumlarda süperoksit yapımının artmasıyla süperokside özgü tepkimeler görülmeye başlar:

Süperoksit metal iyonlarını indirgeyerek bağlı olduğu proteinlerden salınımına neden olur. kofaktörlerin oksidasyon düzeylerini bozar ve metal iyonlarının katıldığı hidroksil radikali yapım tepkimelerini hızlandırır.

Diğer radikallere göre daha az reaktif olsa da indirgenmiş nükleotidlerin, bazı amino asitleri ve antioksidan bileşikleri oksitler.

Süperoksit, hücre zarlarının hidrofobik ortamlarında daha uzun ömürlü ve çözünürlüğü daha fazladır. Zar fosfolipidleri nedeniyle hücre zarı yüzeyleri daha asidiktir ve süperoksit burada daha kolayca bir proton alarak hidroperoksit radikalini (HO2.) oluşturur. Bu radikal de çok reaktif olup, hücre zarlarında lipid peroksidasyonunu başlatabilir ve antioksidanları oksitleyebilir.

Hidrojen Peroksit
Hidrojen peroksit, oksijenin enzimatik olarak iki elektronla indirgenmesi ya da süperoksitlerin enzimatik ve non-enzimatik dismutasyonu tepkimeleri sonucu oluşur.

Yapısında paylaşılmamış elektron içermediğinden radikal özelliği taşımaz, reaktif bir tür değildir. Hidrojen peroksidin oksitleyici bir tür olarak bilinmesinin nedeni, demir, bakır gibi metal iyonlarının varlığında hidroksil radikalinin öncülü olarak davranmasıdır.

Hidrojen peroksit özellikle proteinlerdeki hem grubunda bulunan demir ile tepkimeye girerek yüksek oksidasyon düzeyindeki reaktif demir formlarını oluşturur. Bu formdaki demir çok güçlü oksitleyici özelliklere sahip olup, hücre zarlarında lipid peroksidasyonu gibi radikal tepkimeleri başlatabilir.

Oksitleyici özelliği nedeniyle, biyolojik sistemlerde oluşan H2O2’nin derhal ortamdan uzaklaştırılması gerekir. Bu görevi hücrelerdeki önemli antioksidan enzimler olan katalaz ve peroksidaz enzimleri yerine getirir.

Hidroksil Radikali
Biyolojik ve kimyasal sistemlerde üretilen hidroksil radikali (.OH) canlılarda iki mekanizma ile oluşabilir.

1.) İyonlaştırıcı radyasyonun etkisi ile sulu ortamda su moleküllerinin iyonlaşması gerçekleşir.2H2O à H2O+ + e- + H2O* Uyarılmış su molekülü (H2O*) homolitik yıkım ile; H2O+ ise bir su molekülü ile tepkimeye girerek hidroksil radikali oluştururlar. Bu tepkimeler çok kısa sürede gerçekleşir ve üretilen .OH, radyasyonun canlılardaki toksik etkisinden sorumlu başlıca kimyasal türdür.

2.) Hidrojen peroksitin eksik indirgenmesi ile .OH yapımı, vücutta bu radikalin en önemli kaynağıdır. H2O2’nin iki elektron ile indirgenmesi ile su oluşurken, tek elektron ile indirgenmesi .OH yapımına neden olur. bu tür indirgenme Fe, Cu gibi metal iyonları tarafından katalizlenir. Askorbik asit, süperoksit gibi indirgeyici bileşiklerin de bulunduğu ortamda oksitlenen metal iyonu tekrar indirgendiğinden H2O2’den .OH yapımı sürekli bir duruma gelir.

Fe, Cu
H2O2 + Askorbat (veya O2-.) à .OH + semidehidroaskorbat

Haber-Weiss tepkimesi ya da fenton tepkimesi olarak adlandırılan bu tepkime ile .OH oluşacağı vücutta üretilen H2O2 derişimi ve serbest metal iyonunun varlığına bağlıdır. Süperoksit hem H2O2’nin öncülü hem de metalleri indirgeyici bir tür olduğundan; süperoksit proteinlere bağlı metallerin indirgenip serbest kalmasına da neden olabildiğinden, biyolojik koşullarda süperoksit oluşumunun arttığı ortamda .OH üretimi kaçınılmazdır. Fenton tepkimesini katalizleyen en aktif metal iyonları demir ve bakırdır.

Biyolojik sistemlerin tanıdığı en reaktif tür olan .OH, su dahil ortamda rastladığı her biyomolekülle tepkimeye girer. Hidroksil radikalinin tepkimeleri başlıca:

a) Elektron transfer tepkimeleri
b) Hidrojen çıkarma tepkimeleri
c) Katılma tepkimeleri

Bütün bu tepkimeler, .OH’ın paylaşılmamış elektron içeren dış orbitaline elektron alma ilgisinden kaynaklanır.

Katılma tepkimeleri, özellikle elektronca zengin moleküllerle (pürin ve primidin bazları, aromatik amino asitler gibi) gerçekleşir.

Hidroksil radikalinin organik moleküllerden hidrojen atomu alarak suya indirgendiği tepkime, hidrojen çıkarma tepkimesi olarak bilinir.

Hidroksil radikali ile oluşan en iyi tanımlanmış biyolojik hasar, lipid peroksidasyonu olarak bilinen serbest radikal zincir reaksiyonudur.

Her tür biyolojik molekül .OH’ın bir hedefi ise de özellikle elektronca zengin bileşikler tercihli hedeflerdir. Nükleik asitler, proteinler ve lipidlerde başlatılan radikalik tepkimelerde binlerce farklı ara ürünler oluşabilir.

DNA ile tepkimesi sonucu baz modifikasyonları, baz delesyonları, zincir kırılmaları gerçekleşebilir. İleri derecedeki DNA hasarları tamir edilemediğinden hücre ölümüne neden olur.

Proteinler üzerinde oluşan oksidasyonlar yapı değişimine neden olacağından proteinleri proteolitik yıkıma götürür.

Hücre zarı su içermediğinden .OH’ın başlıca hedefi yağ asididir. Zar lipidlerinin peroksidasyonu zarın yapısını bozar ve geçirgenliğini artırıp yine hücre ölümüne neden olabilir.

Özellikle .OH yapımını katalizlemelerindeki etkileri nedeniyle, canlılarda metal iyonların radikal hasarlarından birinci derecede sorumludurlar ve bu etkiye sahip olamadıkları formda (proteine bağlı) tutulmalıdır.

SİNGLET OKSİJEN
Oksijenin enerjetik olarak uyarılan bu formunda reaktivite çok yüksektir. Aldığı enerjiyi çevreye dalga enerjisi şeklinde verip yeniden oksijene dönebilir. Başlıca şu mekanizmalarla vücutta oluşabilir:


a) Pigmentlerin (örneğin flavin içeren nükleotidler, retinal, bilirubin) oksijenli ortamda ışığı absorblamasıyla

b) Hidroperoksitlerin metaller varlığındaki yıkım tepkimelerinde

c) Kendiliğinden dismutasyon tepkimeleri sırasında

d) Prostaglandin endoperoksit sentaz, sitokrom p450 tepkimeleri, myelo/kloro/laktoperoksidaz enzimlerinin etkileri sırasında

Oksijenin bu enerjetik reaksiyonu sonucunda iki tip singlet oksijen üretilir.

Sigma singlet oksijen : Enerjisi daha fazladır ve çok kısa ömürlüdür.
Delta singlet oksijen : Daha uzun ömürlüdür ve gözlenen kimyasal reaksiyonlardan esas sorumlu form olduğu kabul edilmektedir.

Singlet oksijen diğer moleküllerle etkileştiğinde ya içerdiği enerjiyi transfer eder, ya da kovalent tepkimelere girer. Özellikle karbon-karbon çift bağları singlet oksijenin tepkimeye girdiği bağlardır. Doymamış yağ asitleri ile de doğrudan tepkimeye girerek peroksi radikalin, oluşturur ve .OH kadar etkin bir şekilde lipid peroksidasyonunu başlatabilir.

NİTRİK OKSİT
Nitrik oksit, çok önemli biyolojik fonksiyonları yerine getirmek üzere üretilen nitrojen merkezli bir radikaldir. Paylaşılmamış elektron aslında nitrojen atomuna ait ise de, bu elektronun hem nitrojen hem de oksijen atomu üzerinde delokalize olması nedeniyle tam radikal özelliği taşımaz. Bunun sonucu, bilinen diğer radikallere göre reaktivitesi baskılandığından oldukça uzun ömürlüdür.

Oksijen radikalleri çok sayıdaki enzimatik ve enzimatik olmayan yollar ile fiziksel/kimyasal mekanizmalarla oluşturulurlar. Oysa vücudumuzda NO sentezini sağlayan mekanizmalar son derece kısıtlıdır. Vücuda giren nitro bileşiklerinin metabolize edilmesi sırasında oluşan NO bir tarafa bırakılacak olursa, endojen NO oluşturan tek kaynak nitrik oksit sentaz (NOS) enzimidir. Bu enzimin nöronal, endOtelyal ve indüklenebilir olmak üzere 3 formu vardır.

Radikal olarak reaktivitesi düşük olan NO, metal içeren merkezler ve radikaller ile büyük bir hızla tepkimeye girer. Özellikle lipid radikaller ile tepkimeye girmesi NO’e antioksidan bir etki de kazandırır.

Fizyolojik değişimde üretilen NO esas olarak oksihemoglobin tarafından nitrata (NO3-) oksitlenerek aktivitesi sonlandırılır. Oksijen radikallerindeki durumun aksine, nitrik oksidi ortamdan temizleyen herhangi bir özel enzim yoktur. Aerobik ortamda NO stabil değildir. Derişiminin artması ile oksidasyonu hızlanır. Bu nedenle ortamdaki derişimi ile kendi ömrü arasında ters bir orantı vardır.

v Radikalik tepkimeler şu durumlarda sona erer.

a) Oluşan radikallerin antioksidanlar ile indirgenmesi
b) Radikallerin birbirleri ile tepkimeleri
c) Ortamda tepkimeye girebilecek bileşik kalmaması

Buna göre hücresel koşullarda, oluşan radikalin çok erken safhalarda indirgenmesi biyomoleküllerin korunması bakımından hayati öneme sahiptir.

ENZİMATİK ANTİOKSİDANLAR
NON-ENZİMATİK ANTİOKSDANLAR
Süperoksit dismutaz
Redükte glutatyon
Katalaz
Tioller
Glutatyon peroksidaz
Vitamin C
Glutatyon redüktaz
Vitamin E


b-karoten

Diğer non-enzimatik antioksidanlar
Serbest radikaller çeşitli hastalıkların patogenezinde önemli rol oynarlar. Diabet ve diabet komplikasyonlarının gelişimi, kanser, yaşlılık, Behçet Hastalığı gibi çok sayıda hastalıkta serbest radikal üretiminin arttığı ve antioksidan savunmaların yetersiz olduğu gösterilmiştir.

Ancak bu hastalıkların çoğunda, serbest radikallerin hastalığın bir sebebi mi, yoksa bir sonucu olarak mı meydana geldikleri bilinmemektir.

NE KADAR RADİKAL YAPIMI
Yaşam için mutlaka gerekli olan oksijen, canlıların yaşamının sona erdirilmesinde de etkili olan faktörlerin başında gelir. Canlıların yaşlanması, radikallerin neden olduğu kalıcı hasarların bir birikimi olarak değerlendirilmektedir.

Vücutta üretilen radikaller her zaman tehlikeli kimyasal türler olarak değerlendirilmemelidir. Oksijenin biyokimyasal tepkimelerde kullanılması için reaktif formlarına çevrilmesi zorunludur. Örneğin:

Steroid yapıdaki çok sayıdaki bileşiklerin, eikozanoidler gibi biyolojik aktif moleküllerin sentezi

Ksenobiyotiklerin detoksifikasyonu

Çok sayıdaki oksidaz ve hidroksilaz enzimlerinin etkileri için

Sitotoksik etkilere sahip hücrelerin fonksiyonları için

radikal yapımı olmazsa olmaz bir koşuldur
Biyolojik ihtiyacın üzerinde üretilen radikaller gözlenen toksik etkilerden sorumludurlar. Çevresel faktörler (Örneğin: iyonlaştırıcı radyasyon), vücuda alınan çeşitli kimyasal bileşikler, çeşitli enfeksiyonlar, doku travmaları gibi patolojik durumlar vücutta radikal yapımında artışa neden olurlar. Düşük derişimdeki radikal yapımının etkileri çok uzun bir süreç sonunda örneğin yaşlanma sonunda görülürken; yüksek derişimde ve yaygın radikal yapımının etkileri kısa sürede ve ciddi bir patolojik durum olarak karşımıza çıkabilir..

Beğeniler: 0
Favoriler: 0
İzlenmeler: 1002
favori
like
share