Epigenetik

Epigenetik, DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan, ama aynı zamanda irsi olan,

gen ifadesi değişikliğini inceleyen bilim dalıdır. Yani fenotipik değişimi, gen ekspresyonu değişikliklerini, varyasyonları inceler. Değişimler, DNA’daki gen dizilimi etkilememekte fakat canlı organizmayı doğrudan etkilemektedir. Değişimler, nesilden nesile DNA’daki diziyle değil, mitoz veya mayoz bölünmeyle yoluyla aktarılır.


Epigenetik çalışmaları Aristoteles’e kadar uzanmaktadır. O zamanlarda en çok kabul gören teorilerden birisi olmuştur. O zamanlar “önceden oluşum” a inanılırdı ve Aristoteles bu inanca ters olan epigenez teorisini oluşturdu. Teoriye göre; canlının şekli ve yapısı döllenme sırasında mevcut değildir. Yapı doğuma kadar başkalaşımlarla gelişir, farklılaşır, aşama aşama canlılın yapısı ve şekli oluşur.


1942’de Conrad Waddington tarafından, epigenez genetiği olarak bilime girdi. Waddington\'a göre epigenetik; gelişim esnasında embriyodaki değişmelerdir. Waddington’un bu tanımındaki eksiklik, moleküler yöntemlerle tespit edilen ırsilik faktörü olmuştur.


Benim epigenetiğe ilgim, okulumuz hocalarında Aydın Tunçbilek ile yaptığımız konuşmalarla başladı. Aydın hoca bana “bak, bilimciler gen haritasını çıkardılar ama hala istediklerini yapamıyorlar. Neden peki biliyor musun? Çünkü epigenetiği hesaplamadılar. Şimdi de onun üzerinde çalışıyorlar. Çevrenin, canlı üzerindeki etkisinin bu kadar yüksek olacağını hesaplamamışlardı” dedi ve de bana “epigenetiği sana ödev olarak veriyorum, yaz boyunca onu okuyacaksın” demişti. Sizlerin de bildiği gibi geçtiğimiz yıllarda genetik haritamız tamamlandı. Bilimciler çok çalışıp bu haritayı çıkarmayı başardılar; fakat bu haritadan istedikleri sonuçları alamadılar. Örneğin: Diyabete sebep olan genler belirlendi ve bu genler onarıldı; ama buna rağmen denek hayvanlarında diyabet olduğu gözlendi. Bunun üzerine araştırmacılar anladılar ki genlerimiz bizi belirleyen tek şey değil. Aydın hocamın da dediği gibi, çevrenin canlı üzerindeki etkisi çok fazla. Benim bildiğim kadarıyla da epigenetiğe bu deneyden sonra verilen önem arttı, çalışmalar bu alana kaydı, moleküler çalışmalarla ortak bir şekilde yürütülmeye başlandı. Araştırmacıların en çok çalıştığı alanlardan biri oldu.


Epigenetikte yapılan çalışmalar, araştırılan olaylar ve yapılan deneyler, yanıtlamaya ve cevabını vermeye çalıştığı sorular, nasıl etki ettiği ve nasıl sonuçlar verdiğini de anlatmak istiyorum.


Yanıtlamaya çalıştığı sorular:


Fenotipi belirleyen nedir?
Çok hücreli bir organizmada; örneğin bir karaciğer hücresi ile bir kas hücresi, tamamen aynı genotipi paylaşırlarken, nasıl olur da, apayrı – yine de stabil – gen ifade profillerine ve de farklı ve bağımsız hücre fonksiyonlarına sahip olabilmektedirler?
Fibroblastlar veya lenfositler gibi farklılaşmamış hücreler, nasıl hücre bölünmesi yoluyla fenotiplerini stabil bir şekilde korumaktadırlar?
Nasıl, bir farklılaşmamış kök hücre, bazen bölündüğünde iki yeni kök hücre verirken, bazen de bir kök hücre ve de bir farklılaşmış hücre verebilmektedir?
Memelilerin, bizim de dâhil olduğumuz Eutheria altsınıfına ait dişi bireylerinin her hücresinde; ayni nükleoplazma içinde bulunan ve de neredeyse özdeş DNA dizinlerine sahip iki X kromozomundan biri inaktive edilmektedir. İki X kromozomundan hangisinin inaktive edileceği nasıl belirlenmektedir ve de inaktivasyon hangi yolla/yollarla gerçekleşmektedir?
Tamamen aynı genotipe sahip tek yumurta ikizlerinin, nasıl olur da hastalıklara genetik yatkınlıkları farklı olur?
Çevremiz ve de yaşam tarzımız bizi (gen ifademizi dolayısıyla bizi) ne kadar ve nasıl etkiler?
Bu etkiler bizden sonraki kuşaklara da aktarılır mı?
İşte epigenetik, cevabını alamadığız soruların, araştırmaların eksik çıkmasına sebep olanların ne olduğunu, nasıl olduğunu ve etkinin nasıl olduğunu araştırır.

Epigenetiğin mekanizmaları

Epigenetik mekanizmaları, doğrudan gen ifadesini etkileyen veya dolaylı yoldan gen ifadesini etkileyen şekildedir.

Dolaylı yoldan gen ekspresyonunu etkileyen mekanizma, transkripsiyon sonrası oluşturulan transkripte, modifiye olmuş ya da olacak transkript dizisine, onunla ilişkili olan enzimlere(amino-açil transferaz gibi), transkriptin okunmasında gerekli olan mekanizmaya( shine dalgarno veya kozak dizisi, transkriptin ribozoma oturmasında ve ribozom üzerinde ilerlemesinde gerekli olan kalıplar ve yardımcı proteinlerle sentezden sorumlu enzimlere) etki ederek ifade değişikliğine sebep olur. Dolayısıyla da protein dizisine etkir.

Doğrudan etkiyen mekanizmalar ise; kromatin düzeyinde modifikasyonlarla, DNA düzeyindeki modifikasyonlar, diye ayrılar. Bu modifikasyonlar kovalent ya da non- kovalent olabilir. Yani DNA’yı oluşturan atomlar arasındaki bağlara etki eder, yeni bileşikler ekler(metil). Ya da gen veya gen parçası kaybına sebep olur, genin sessizleşmesine yani ifade edilememesine sebep olur. Ki bunlar çok ciddi değişikliklere neden olduğunu genetik dersi alan bütün arkadaşlar bilir. Bir de transkripsiyon faktörleri tarafından feed-forward(ileri beslenme) otoregülasyonu da DNA üzerinde modifikasyona sebep olmaktadır. Bizim dersten de ne iyi bildiğimiz DNA metilasyonu en çok araştırılanıdır. Bunlar DNA’daki değişimlerdi. Kromatindeki modifikasyonlar da bağlara olan etki sonucu oluşur.

Kovalent bağlara etkiyle oluşan modifikasyonlar, histon modifikasyonları olarak adlandırılmaktadır:


Asetilasyon,
Metilasyon,
Fosforilasyon,
Übikitinasyon ve de
Sümoylasyondur


Non-kovalent modifikasyonlar da:


Histon takasları
Histon katımları
Kromatin tadilatı
Nonkoding RNA ile etkileşim
Diğer ajanlarla etkileşim (virüsler, farklı protein grupları)
Uzun-mesafe kromozom etkileşimleri (hem kromozom-içi hem kromozomlar-arası).
Epigenetik olgular

Birçok biyolojik hadise epigenetik mekanizmalarıyla meydana getirilmektedir. Epigenetik temelli bu olguları ortaya çıkarabilmek aslında hiçte kolay değildir, çünkü hem bir çok biyolojik olgunun moleküler temeli bilinmemekte, hem de daha epigenetik mekanizmaları tam anlamıyla ortaya konmamış, keşfi yapılmamıştır.

Bu olguların başlıcaları şunlardır:

X kromozomu inaktivasyonu,
Genomik imprinting,
Paramütasyon,
Floral simetri,
Farelerde agouti lokusunun aktarılması,
Polycomb sessizleştirmesi,
Konum-etki çeşitliliği,
Drosophila’da Hox genlerinin modellenmesi,
Hücre farklılaşması,
Nöronal gelişim.
Epigenetik mekanizmaların kalıtımı

Hücreye kimliğini kazandıran, yani fenotipini ortaya çıkartan epigenetik mekanizmaların, mitoz sırasında bir sonraki hücre soyuna nasıl aktarıldığı, maalesef halen bir merak konusudur. Aynı şekilde, bu bilginin, organizmalarda, sonraki nesillere nasıl aktarıldığı da pek anlaşılamamıştır.

Ancak, bu epigenetik işaretlerin ya da bu epigenetik regülâsyonun dölden döle aktarıldığına dair sayısız kanıt mevcuttur:

Erişkin sirke sineklerinin (Drosophila melanogaster L.) oluşumundan sorumlu embriyonik hücreler, ortamlarından çıkarıldıklarında, bölünmeye devam ederler. Gelişmekte olan embriyoya geri konduklarında da, bacak veya kanat gibi, ilişkili oldukları yapıyı oluşturmaktadırlar. Hücreler sadece kendi kimliklerini hatırlamakla yetinmemekte, aynı zamanda bu bilgiyi hücre bölünmesinde diğer hücrelere de aktarmaktadırlar.
Geniş çaplı bir araştırma, annenin davranışlarının, bebeğin DNA’sını etkileyebildiğini göstermektedir. Bu etkinin potansiyel mekanizması; anne sütü ile beslenen farelerin, glükokortikoid reseptör kodlayan geninin DNA metilasyonundaki değişimi ile açıklanmaktadır. Embriyonik farelerin, antiandrojenik bir bileşik olan vinklozin’e maruz kalmaları; spermatogenesisin azalmasına neden olmuştur. Ve de, bu fizyolojik etki, sonraki birçok nesilde de gözlenmiştir.
Bitkilerle yapılan bir çalışma aşağıdaki sonuçları ortaya koymuştur:

Strese maruz kalan bitkiler, gen ifadelerini değiştirerek, değişen ortama adaptasyon sağlamışlardır. Bunun için gerekirse genomlarını destabilize bile etmişlerdir. Böylelikle yeni bir fenotip ortaya çıkarmışlardır.
Yeni fenotipe sahip bitkiler, stres ortamından uzaklaştırılmalarına rağmen, dört nesil boyunca bu adaptasyonu korumuşlardır. Yani stresten ortaya çıkan adaptif fenotipik değişiklikler 4 sonraki nesile kadar aktarılmıştır.
Strese maruz kalmanın hafızası mevcuttur ve de bu hafıza dölden döle aktarılabilmektedir.

Döllenmeden hemen sonra, erken embriyonun genomu büyük çapta ve muazzam bir demetilasyon sürecine girer. Bu silinmeden kurtulan çok özel bölgeler dışında, implantasyon öncesi embriyonun genomu tamamen hipometiledir (az metillenmiş). Bu da embriyonun pluripotensisiyle mantıken bağdaşır. İmplantasyon sonrası, DNA yeniden metillenmeye başlar.

Mitoz sırasında da benzeri bir durum yaşanır ve genom demetile olur.

Genomun demetilasyona uğramasının ardından, nasıl tekrar aynı bölgelerin metilasyona uğradıkları, yani epigenetik bilginin nasıl korunup aktarıldığını açıklamaya çalışan muhtelif modeller mevcuttur.

Epigenetik mekanizmaların bilgisinin, genellikle, mitoz veya mayoz sırasında, ‘silinmeyen’ kromatin modifikasyonları ve de bazı siRNA’larla aktarıldığı düşünülmektedir. siRNA ise: ökaryotlarda gen ekspresyonu, “RNA interference” olarak adlandırılan RNA’ya bağlı bir mekanizmayla transkripsiyon sırasında veya sonrasında kontrol edilmektedir. “small interference RNA” (siRNA) olarak adlandırılan küçük inhibe edici RNA’lar, çift zincirli RNA’nın (ds RNA) hücresel enzimler ile (dicer) parçalanması sonucunda oluşur. siRNA’lar heterokromatin oluşumu, dış kökenli nükleik asitlerin parçalanması gibi önemli hücresel görev üstlenmektedirler.
siRNA’nın gen susturma yeteneğinden yararlanılarak yapılan ekspresyon vektörleri gen fonksiyon analizinde kullanılan güvenli ve kullanışlı bir araçtır. Bu vektörler tipik olarak siRNA’nın yapısına benzeyen küçük hairpin RNA’nın transkripsiyonunu ve ekspresyonunu sağlayan standart bir promotor (genellikle RNA polimeraz III) kullanır.

Epigenetik mekanizmalar kendi aralarında etkileşim göstermektedir. Kromatin düzeyinde gerçekleşenler ana mekanizmalardır

Etiketler:
Beğeniler: 0
Favoriler: 0
İzlenmeler: 1319
favori
like
share
maidenur Tarih: 15.11.2010 13:04
çok karışık qelio bu konular bana yaaaa emepğinize sağlık