Roma'da doğdu ve doktorasını Piza'da yaptı. Göttingen ve Leiden'de, yeni kuantum mekani*ğinin önderleriyle çalışarak geçir*diği sürelerden sonra İtalya'ya döndü. 1926'da Roma Üniversite-si'nde elektronlar gibi, Pauli dışarma ilkesine uyan parçacıkla*rın istatistik mekaniğini araştırdı; sonuç Fermi-Dirac istatistiği oldu; çünkü, kısa bir süre sonra Dirac da bağımsız olarak aynı sonuçlara vardı.
1933'te Fermi, zayıf etkileşme kavramını ileri sürdü ve bununla birlikte Pauli'nin yeni ortaya koyduğu nötrino (bu adı Fermi verdi) postülasını kullanarak, beta bozunumunun elek*tron enerji tayfını ve bozunum yanömrünü açıklayabilen bir kuram geliştirdi. Daha sonra 1930'larda Fermi ve bir grup çalışma arkadaşı, radyonüklitlerin değişik elementlerin nötronlarla bombardı*man ederek yapay olarak oluşturulduğu bir dizi deney yaptılar ve yavaş nötronların özellikle etkili olduğunu buldular.
Bazı sonuçları uranyum sonrası elementlerin oluştuğu izlenimini veriyordu. Gerçekte izledikleri, daha sonra Hahn'ın bulduğu gibi, çekirdek bölünmesiydi. 1938'de Fermi bu çalışması için Nobel Ödülü aldı, fakat Mussolini'nin faşist İtalyası'na dön*mek yerine Amerika Birleşik Devletleri'ne gitti. Atom bom*bası programının bir parçası olarak Fermi, Şikago Üniversitesi'nde, çekirdek bölünmesinin keşfinden 4 yıl sonra, Aralık 1942'de hizmete giren ilk çekirdek reaktörünün tasarım ve yapımını yönetti. Savaştan sonra, Fermi farklı bir alana, önemli katkılarda bulunduğu, yüksek enerjili parçacık fiziğine geçti. 1954'te kanserden öldüğünde, modern çağın hem kuram hem de deneyde ustalığı birleştiren çok ender fizikçilerinden birisiydi. Ölümünden sonraki yıl keşfedilen 100 atom sayılı elemente onun anısına fermiyum adı verildi.