Tıp Ders Notları Sayfası ( Leptospirozlar ve Weil Hastalığı )

Son güncelleme: 20.06.2008 18:30

CA-CHALLENGE

Leptospirozlar ve Weil Hastalığı

Leptospiroz; Leptospira cinsi spiroketlerin neden olduğu yaygın vaskülit bazen hepato-renal sendromla seyreden akut, jenaralize bir infeksiyon hastalığıdır.

Prof. Dr.Tuncay Hasip SÖZEN

ETİYOLOJİ

Leptospiroz, tabiatta fare ve diğer kemiricilerin doğal infeksiyonu olup, patojen leptospiralarin 2OO'ün üzerinde serotipi bulunmaktadır. Leptospiralar 0.1 um eninde 6-2Oum boyunda hareketli zorunlu Aerob spirallerdir. Her iki uçları kanca şeklinde kıvrılmıştır; "Türk Hançeri". Uzun ekseni etrafında dönerek oluşturulan hareket-yanında, aksial flamentin kasılarak genişleyerek kayma şeklinde hareket oluşmaktadır. Psödoleptospiralardan ayrılmasında bir özellik gösteren her iki uçtaki kıvrılma esas olarak aksial flamantın kasılmasında meydana gelmektedir. Bu hareketler esnasında mikroskop altında daire, tenis raketi, T harfi ve 8 rakamı şeklinde görülürler. Leptospiralar ve bunların hareketi en iyi karanlık saha mikroskopunda incelenebilir. Faz kontrast ve normal ışık mikroskopunda iyi görülmezler. Elektron mikroskopla incelenmesinde leptospiraların ortalarında genellikle iki fibrilden oluşmuş bir aksial flament bulunur, gövde bunun etrafına sarılmıştır. Anilin boyalari ile iyi boyanmazlar, gram negatif özellik gösterir. Giemsa ve daha iyi olarak ta gümüşleme "Levaditi, Fontana" yöntemleri ile boyanırlar.

Leptospiralarin iki türü vardır:

1. Leptospira interrogans: insanlarda patojen olan serotipleri kapsar.

2. Leptospira biflexa: saprofit türleri kapsar.

Patojen serotipler:1967 senesinden önce her bir serotip farklı bir leptospira türü olarak bildirilirken, bugün antijenik farklılık gösteren patojen leptospiralar tek bir türün; Leptospira interrogans 'ın serovarları olarak sınıflandırılmaktadır. Leptospiralar yavaş 28°-30°C ürediklerinden kültür vasatlari aerob koşullarda 28°-30°C derecede 5-6 hafta süreyle bekletilmelidir. Besi yeri olarak: Fletcher yarı katı besiyeri, Khorhof sıvı besi yeri ve sıvı ya da katı bovin serum albumin tween 80 besi yeri kullanılabilir. Üretilmesi zor serotiplerin izolasyonu için bovin serum albumin tween 80 besiyerine % 0.4-1 oranında steril tavşan serumu ilave edilebilir. İdrar örneklerinden kültür yapılmak istendiğinde besi yerinin diğer bakterilerle kontamine olmaması için antibiotik ilave edilmelidir. Örnegin Korthof besi yerine (5 ml. tüplerde) fosfomisin ve 5 florourasil eklenmelidir. İdrar örneklerinin ekiminde her besi yerine 1-2 damla ekim yapılmalıdır. Eğer büyük hacimde ekim yapılırsa besi yeri özelliğini kaybetmektedir. BOS örneği 0.5-5 ml ekim yapılabilir. Besi yerinden haftada bir örnek alınıp karanlık alan mikroskopisi ile incelenmelidir. Ayrıca L.interrogans'ın ticari olarak hazırlanmış bovin serum albumin, katalaz, kazein hidrolizat, "C" lü yağ asitleri ilave edilmiş Stuart ve MiddleBrook 12 A besiyerinde, radyometrik kan kültürü sisteminde üretilmesi mümkündür. Bu sistemle etken kandan 2-5 günde izole edilebilir. Patojen leptospiralardan L. icterohaemorrhagia, insanlarda "Weil hastalığı" etkeni, L. heptomadis "7 gün humması", L. grippotyphosa "bataklık humması, L. pomona", "domuz çobanı hastalığı - Swinherd's disease" etkenidir.

Leptospiralar, 50°-55°C da 30 dakikada ölür. Tripsin ve safrada erirler. Normal mide asiditesinde harap olurken, alkali ortamda uzun süre yaşarlar. Bu nedenle fare idrarı ile kirlenmiş bataklık ve kanalizasyonlar infeksi'yonun yayılmasında önemli rol oynarlar. Köpeklerde hastalık etkeni olan canicola infeksiyonuna insanlarda az rastlanma nedeni köpek idrarının asit pH da oluşu ve köpeklerin idrarlarının kuru yerlere bırakmaları nedeni ile leptospiraların hemen harici ortamda harap olmasıdır.

EPİDEMİYOLOJİ

Leptospiroz, tüm dünyada yaygın olarak görülen bir zoonozdur. Fare başta olmak üzere, köpek, vahşi kemiriciler, çiftlik hayvanları ve kediler infeksiyonun önemli kaynaklarıdır. Leptospiralar, simbiyotik bir ilişki ile konakçı hayvanın renal tübülülerine yerleşip herhangi bir patolojiye neden olmaksızın idrarları ile dış ortama atılır. Bu şekilde su, besin maddeleri ve toprak leptospiralarla kirlenir. Kanalizasyon işçileri, pirinç tarlalarında çalışanlar veya mezbaa işçilerinin deri üzerindeki herhangi bir sıyrıktan infekte suyun içilmesi ile veya bu su ile kirlenmiş sebzelerin yenilmesi ya da bulaşık nehir ve göllerde yüzme esnasında enfeksiyon alınabilir. İnsanlarda infeksiyon meydana geldikten sonra ikinci haftada farelerde olduğu gibi idrarla leptospiraları atarlar. Bu nedenle, hastaların idrarları ile de infekte olma ihtimali daima vardır. Hastalık daha çok genç erişkin erkeklerde, ilkbahar ve yaz mevsiminde görülür.

Leptospiroz, tüm dünyada çeşitli tipleri ile yaygın olarak görülmektedir. Ülkemizde de sporadik olarak rastlanmaktadir. 1954 senesinde Adana, Hatay, Maraş yöresinde çeltik tarlalarında ça1ışan 700 tarım işçisinin serum örneklerinden, 91'inde (%13 ) seropoziflik saptanmıştır. 197O senesinde Fazlı ve arkadaşları güneydoğu anadolu bölgesinde 584 yabani kemiricinin %2.5 inde L.grippotyposa, L. autumnalis, L. alexi, L. dijasmana karşı antikor tesbit edilmiştir. Halen ülkemizde seyrek de olsa her zaman leptospiros vakaları yayınlanmaktadır.

PATOGENEZ ve PATOLOJİ

Deri ve mukozadan giren leptospiralar, kan dolaşımına karışıp beyinomurilksıvısı (BOS) ve göz dahil bütün vücuda yayılır. normalde bariyerlerle korunmuş olan göz içine girmesi, etkenin spiral hareketleri ve hyalürinidaz enzimi ile olmaktadır. Bazı vakalarda endotoksemik tablo görülmesine rağmen belirli bir toksini saptanmamıştır. Karaciğer hücrelerinde nekroz yapmadan hepatosellüler fonksiyon bozukluğuna yol açar; karaciğer dokusunda leptospiraları göstermek mümkün olamaz. Böbreklerde, tübüler hasar sonucu renal yetmezlik meydana gelebilir. Tübüler hasarın mekanizması; leptospiralara bağlı direk toksik etki veya dolaşan immun komplekslerin meydana getirdiği İmmun Kompleks Glomerulonefriti şeklinde izah edilebilir. Bu arada endotel hasarı sonucu intravasküler volüm azalmasına bağlı olarak gelişen hipovolemi, böbrek yetmezliğine de sebep olabilir. Karaciğerdeki histopatolojik bulgular düzeldikten aylar sonra böbrek hasarına bağlı bulgularda düzelme saptanır.

Hastalığın ilk haftasinda leptospiralar BOS'ta bulunurken hastada menenjit bulgusu görülmez. Hasta serumunda etkene yönelik antikorlar oluşmaya başladığı ikinci dönemde "İMMUN FAZ" menenjit bulguları ortaya çıkar. Bu durum daha ziyade antijen - antikor reaksiyonu şeklinde izah edilebilir Bu dönemde etken B0S'ta tesbit edilemez. Leptospiralar göz sıvısında da (humar aqueous) aylarca kalarak, kronik, rekürren uveite neden olabilirler.

Hastalarda erken dönemde miyofibrillerde stoplazmik vakuoller, geç dönemde polimorf nüveli lökosit infilitrasyonu saptanabilir. Bu, hastalığın seyrinde oluşan kas ağrılarını izah edebilir.

Hastalığın seyrinde daima az veya çok kapiller hasar ve vaskulit sonucu peteşial veya ekimotik kanamalar görülebilir. Bazı suşların salgıladığı hemolizinden kaynaklanan kanama diyatezleri, hemoliz o1uşabilir. Nadir de olsa bazı olgularda hemorajik miyokardit görülebilir.

KLİNİK BULGULAR

Leptospiroz olgularının %90'inda hastalık hafif, anikterik geçirilirken, ancak %5-10'unda hepatorenal sendrom oluşarak (WEİL hastalığı) hastalık ağır seyreder. İnkubasyon dönemi etkene göre değişmekle beraber genellikle 6 ile 12 gün arasında değişmektedir. (nadiren 2 gün, bazen 20 güne kadar) Hastalık genellikle inkubasyon döneminden sonra nonspesifik genel infeksiyon belirtileri ile başlar. Leptospiremi dönemi genellikle bir hafta sürer. Bu dönemde preimmun faz adı verilir. Bu dönemde etken kan, BOS'ta bulunur. Hastalığın ikinci haftasında kanda antikorlar süratle yükselmeye başlar. Bu döneme immun faz denilir; bu dönemde etken kan ve B0S raslanmazken böbreklerde, idrarda ve humar aqueous 'de bulunur. Hastalık, etkeninin cinsine göre anikterik veya ikterik olarak seyredebilir. "Anikterik ve ikterik bulgular tablo 1 de gösterilmiştir"

a) Anikterik Leptospirozlar: Genellikle doğu Avrupa ve Rusya'da görülen L. grippothyphosa'nın neden olduğu "bataklık humması - Swamp fever" Japonya, Hindistan, Uzak Doğu'da görülen etkeni L. heldomidis ve L. autumnalis'in neden olduğu "7 gün humması, İsviçre, İtalya ve Avusturya da "domuz çobanlarında görülen L. pomona'nın neden olduğu "domuz çobanı hastalığı", anikterik seyreder. Anikterik leptospirozlar, genellikle orta şiddette seyreder. Ölümle sonuçlanmaz ve sekel bırakmazlar. Klinik tabloda, genellikle ani başlayan ateş, baş ağrısı, şiddetli kas ağrıları, bulantı, kusma, karın ağrısı görülür. Nadiren sirkülatuvar kollaps gelişebilir. Anikterik leptospirozun ikinci haftasında yani immün dönemde ateş düşmüş veya düşük düzeydedir. Analjeziklere cevap vermeyen frontal ve retroorbital baş ağrısı karakteristiktir. Konjunktival hemoraji, fotofobi %2 olguda nükslerle seyreden uveit görülebilir. Fizik muayenede, %10-20 olguda splenomegali, nadiren hepatomegali saptanabilir. Servikal veya jeneralize lenfadenopati saptanabilir. Nadiren öksürük, kanlı balgam ile seyreden pulmoner tutulumda görülebilir. L. autumnalis infeksiyonunda pretibial bölgede, ciltten hafif kabarık 1-5 cm çapında eritematöz lezyonlar oluşur.

Anikterik leptospirozun immun dönemde ortaya çıkan en önemli kilnik tablo aseptik menenjit gelişimidir. Klinik olarak viral menenjtlerden ayırmak zordur. Meninx iritasyon bulguları genellikle 2-3 gün, nadiren 1-2 hafta sürebilir; sekel bırakmaz, ölüm olmaz. BOS basıncı normal olmasına rağmen lumber ponksiyon yapıldığı zaman başağrısı dramatik olarak azalır. BOS hücre sayısı 500 /mm_ altında olup hakim olan hücre tipi mononükleer hücrelerdir. BOS proteini normal veya 3oo mg/dl'ye kadar artmış olabilir. Glukoz normal değerlerdedir.

b) İkterle seyreden Leptospiroz: "Weil Hastalığı" Leptospirozun bu ağır formu daha çok L. ichterohaemorrhagiae infeksiyonunda tarif edilmekle birlikte leptospiraların diğer serotiplerinde de görülebilir. Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu, kanama, vasküler kollaps, ağır mental bozukluklar %5-10'a kadar varan ölümle sonuçlanabilen klinik formudur. Sarılık hepatosellüler nekroza bağlı değildir. İyileşmeyi takiben kalıcı hepatik fonksiyon bozukluğu olmaz.

Hastalık, genellikle 39-40 °C'ye kadar yükselen ateş, halsizlik, baş ağrısı, sırt, bel ve kalçalarda daha belirgin olmak üzere miyalji ile başlar. Hastalığın ilk haftasında kızamığa benzeyen deri döküntüleri bazen peteşiyal kanamalar görülebilir. Genellikle ateş ve diğer bulgular bir hafta sürer. Hastalığın ikinci haftasında ateş düşer deri ve rnukozalarda ikter ortaya çıkar. Serumda bilirubin düzeyi genellikle 20mg/dl'nin altındadır. Karaciğer yumuşak, muntazam olarak büyümüştür. Karaciğer fonksiyon testlerinden transaminazlar (SGOT ve SGPT) 100-200 U/L civarında artmıştır. Akut diğer viral hepatitlerden farklı olarak hastalarda transaminazlar orta derecede yükselmiş iken serum kreatin fosfokinaz değerinin belirgin olarak artması ayırdıcı teşkisde önemli laboratuvar bulgusu olarak kabul edilir.

Bu arada en önemli laboratuvar bulgusu, (sarılık, semptom ve laboratuvar bulguları yanında) idrar tetkikinde genellikle proteinüri, hematüri, ve silendir bulunmasıdır. Azotemi ikinci haftada ortaya çıkar. Kan üre seviyesi 100 mg/dl'yi serum kreatinin düzeyi de 8 mg/dl'yi nadiren geçer. Nadiren hastalık seyrinde akut tübüler nekroz gelişebilir.

Bu arada bazen akut böbrek yetmezliği yanında Adult Respiratuvar stres sendromu, Dissemine intravasküler koagulasyon (DIC), EKG anormallikleri, konjestif kalp yetmezliği ve kardiyojenik şok gelişebilir.

Tablo 1: Leptospiroz tanısı konulan 208 vakada semptomların görülme sıklığı

SEMPTOMLAR ANİKTERİK OLGULAR İKTERİK OLGULAR
Ateş % 100 99
Konjunktivit 100 98
Miyalji 97 97
Başağrısı 82 95
Titreme 84 90
Farenjit 72 87
Bulantı 71 81
Kas hassasiyeti 70 79
Kusma 65 75
Hepatomegali 60 80
Taşikardi 64 83
İkter 0 100
Gözlerde yanma 54 38
İshal 25 30
İshal 15 32
Öksürük 11 36
Akciğer bulguları 35 12
Adenopati 4 29
Peteşi ve ekimozlar 8 14
Hipotansiyon 12 5
Ense sertliği 5 14
Hemoptizi 0 19
Koma 2 12
Konjunktival kanama 4 9
Yüzde eritem
Makulopapüler deri döküntüleri 3 10
Diastolik hipertansiyon 3 8
Kanlı ishal 1 6
Splenomegali 2 5
Hematemez 0 6
Epistaksis 0 5
Herpes labialis 3 2

LABORATUVAR BULGULARI:

Hastalığın kesin tanısı laboratuvar tetkiklerine dayanır. Rutin laboratuvar tetkiklerinden sonra, direk yöntemlerde etkenin klinik örneklerde görülmesi, üretilmesi veya eksperimental hayvan tecrübesi veya indirekt yöntemlerle; 2 haftadan sonra çeşitli serolik yöntemlerle yapılabilir. Başlangıç döneminde 15.000-25.000'e kadar yükselen lökositoz ve nötrofillerde artma görülürken, ikter döneminde lökosit sayısı düşer, nötrofiller azalır, mononükleer hücrelerde kısmi artma olur. Weil hastalığı şeklinde seyreden klinik formunda idrarda bilirubin ve ürobilinojenin artması yanında, böbrek hasarına ait albuminüri, slendirüri, eritrositüri mevcudiyeti en kıymetli laboratuvar bulgusudur.

Direkt inceleme: Kan, beyinomurilik sıvısı (BOS) ve idrar örneklerinin karanlık alan nikroskopi ile incelenmesi hızli tanı için kolay ve ucuz testdir. Ancak bu işlem deneyimli bir kişi tarafindan yapılmalıdır. Aksi takdirde fibrin flamentleri, eritrosit cidarı gibi artefaktlarla karıştırılabilir. Etken hastalığın ilk haftasında KAN ve BOS, ikinci haftasından sonra idrarda aranır. Kan örneğinde sitrat kullanılmamalıdır. Sodyum oksalat veya heparin kullanılabilir. Leptospiralar alkali ortamı sevdiklerinden, idrar alınmadan önce hastalara 8-10 g. sodium bikorbanat verilerek idrarın alkali olması sağlanır. Heparinize kanın önce düşük hızla santrifüj edilerek hücrelerin uzaklaştırılması, daha sonra ise yüksek hizla santrifüj edilerek leptospiralarin konsantre edilmesi önerilmektedir. Bunun dışında işaretli antiserumlar ve L interrogans için DNA probları kullanılarak direk tanımlama yapılabilir.

Etkenin izolasyonu için Fletcher yarı katı besi yeri, bovin serum albuminli tween 80 besi yerlerinden istifade edilebilinir. Aynı şekilde etken hastalığın ilk haftasında kan ve BOS'tan, ikinci haftadan sonra, bir ay sürede idrardan kültürle izole edilebilinir.

Eksperimentel hayvan deneyi için kobaylar kullanılır. Kan, BOS ve idrar örnekleri kobaylara intraperitoneal olarak inoküle edilir. Birkaç gün sonra hayvanlarda hararet yükselmesi olur, hayvanların kanında ve dokularından leptospira araştırılır.

Kültür yöntemlerinin birçok laboratuvarda uygulanamaması nedeni ile indirek yöntem olan serolojik yöntemlerle genellikle teşhise gidilebilir. Aglutinasyon lizis veya standart mikroaglütinasyon testi tanıda altın standart testidir. Bu amaçla canlı ya da formalin ile öldürülmüş Leptospire interrogans kullanılır. Canlı leptosipira kullanıldığında duyarlılık daha yüksektir.(1/100 titrenin üzeri pozitif olarak kabul edilebilir) Tarama testi olarak serogruba özgül leptospira antijenleri kullanılarak makroskopik aglutinasyon testi de yapılaibilinir.Bu yöntemle pozitif bulunan sonuçların referans 1abroratuvarlarında mikroaglutinasyon yöntemiyle doğrulanması gereklidir. Ayrıca hemaglütinasyon testi, enzim immünoassay yöntemi IgM tayini gibi diğer serolojik yöntemler de denenmekle birlikte, mikroaglutinasyon testi halen altın standart olma özelliğini korumaktadır.

Son senelerde gelişmiş referans laboratuvarlarında amplifikasyon yöntemleri kullanılarak, mikroorganizmanın DNA'sı idrarda hastalığın erken döneminde saptanabilmektedir.

TEDAVİ

Weil hastalığı dışındaki leptospirozlarda mortalite oldukça düşüktür. şiddetli veya orta şiddetteki leptospiroz vakalarında; Penisilin G 1.5 milÜ 6 saat are ile intravenöz veya ampisillin 5OO mg- 1000 mg 6 saat ara ile intravenöz tatbik edilebilir. Hafif vakalarda doksisiklin 100mg 12 saat ara ile veya ampisilin750 mg 6 saat ara ile veya 8 saat ara ile 500 mg amoksisilin önerilir; tedavi süresi 5-7 gündür.

Böbrek yetmezliği, hipotansiyon, ağır kanama diyatezi gibi hayatı tehdit eden ciddi durumların varlığında hastalar yakından takip edilmeli destek tedavisinin yanısıra böbrek yetmezliği gelişen olgularda gerekirse diyaliz uygulanmalıdır.

KORUNMA:

Çok sayıda hayvanın leptospiralar için geniş bir rezervuar oluşturması nedeni ile, insan leptoapirozunun kontrolu oldukça güçtür. Evcil hayvanların aşılanması mümkündür. Hastaların tecridi, hasta idrarlarının antiseptik maddelerle muamele edildikten sonra dökülmesi, hastalığın endemik olduğu yörelerde kanalizasyon ve mezbaha işçilerine çizme ve eldiven giydirilmesi, fare mücadelesi yapılması önerilir. İnfeksiyonun yaygın olduğu yörelerde doksisiklin profilaktik olarak kullanılabilir.

İnsanlarda uygulanabilen rutin bir aşısı yoktur.Hastalık, ihbarı mecburi hastalıklar grubundadır.