Insilin müqaviməti və diyabet

Son güncelleme: 29.02.2012 15:11

Nerissa-Su

diyabet - insilin müqaviməti - tip 2 diabetes mellitus - şəkər xəstəliyi - insulin
insilin müqaviməti və diyabet

Insilin müqaviməti tip 2 diabet, pozulmuş qlükoza dözümlülüyünün patolojisinde yer almaqla birlikdə ürək-damar xəstəlikləri, hipertansiyon, viseral köklük, Dislipidemiya kimi metabolik pozuqluqlarda açar rol oynayar. İnsülin müqavimətinin inkişafında birdən çox fərqli faktor vardır. Həyat tərzinin təşkil edilməsi, insulin duyarlılaştırıcılarının istifadə insulin müqavimətinin müalicəsindəki dəyişik müalicə strategiyalarını təşkil edir.
Açar Sözlər: İnsulin müqaviməti, Tip 2 diabetes mellitus,

Summary
Insulin resistance is a major Contributor to the pathogenesis of type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and plays a key in metabolic abnormalities, such as cardiovascular diseases, dyslipidemia, hypertension, visceral adiposity. Insulin resistance, as noted previously, can by many different factors. Lifestyle modifications and insulin sensitizers are among the several therapeutic strageties available for the treatment insulin resistance

Key words: İnsulin müqaviməti, Tip 2 diabetes mellitus

GİRİŞ

Insilin müqaviməti Tip 2 diabetes mellitus, pozulmuş qlükoza dözümlülüyü cədvəli olsun olmasın ürək-damar xəstəliyi riskinin yüksək olduğu birlikdə; obezite, hipertansiyon, polikistik over sindromunun və hiperlipideminin də ola bildiyi məşhur əhəmiyyətli bir ümumi xəstəlik-pozuqluq vəziyyətidir. Eyni zamanda insilin müqaviməti, bu hesabatlarının meydana gəlməsi üçün də öncüllük vəzifəsini yerinə yetirməkdədir (1).

İnsülin müqavimətində; endojen və ya eksojen insulinə pozulmuş qlükoza cavabı müşahidə edilər. İnsülin müqavimətinin meydana gəlməsində gen ekspresyonu, insülinin yağ və zülal metabolizmalarındaki digər bioloji xüsusiyyətləri, damar endotel funksiyaları rol oynayır. Insilin müqaviməti sendromunda; hiperinsülinemi; stansiya obezite, artan sistolik və diyastolik qan təzyiqi, Dislipidemiya (plazma trigliseridlerinde artım, HDL-xolesterolda azalma, LDL-xolesterolda daha kiçik partikülleri qayış), plazma fibrinojeninde artım, plazminojen aktivatör inqibitorları-1 (Pai-1) səviyyəsində yüksəlmə, sidik albümininde artım, hiperürisemi və endotelyal disfonksiyon müşahidə edilə (1,2,3). . Ayrıca aşağı doğum ağırlığı olanlarda insilin müqaviməti və davamında Tip 2 diabet gözlenebilmektedir. Çox vaxt, insilin müqaviməti sindrom X olaraq adlandırılmışdır (1,2).

İnsülin müqavimətinin inkişafında obezite əhəmiyyətlidir. Xüsusilə son 20 ildə, obezitenin görülmə sıxlığı əhəmiyyətli nisbətdə artmışdır. 1991 də ABŞ 'da% 19 olan obez fərd görülmə nisbəti, 2000-ci ildə% 60' lara çatmış vəziyyətdədir (4,11). Obezite xroniki xəstəliklərin arasında ürək-damar xəstəliyi və Tip 2 diabet üçün əhəmiyyətli bir risk faktorudur (5). Stansiya obezite ilə ürək damar xəstəliyi və Tip 2 diabet görülmə sıxlığı artmaqdadır (6,7). Stansiya obezite ilə sərbəst yağ turşusu çərşənbə axşamınımı artmaqdadır (8). Beta hüceyrə funksiyası pozuqluğu olanlarda artan sərbəst yağ turşusu səviyyələri qaraciyərdə qlükoza istehsalını artırar (2,8). Bu da səhərki hiperglisemiye iştirak edər. Ağırlıq itkisi ilə birlikdə sərbəst yağ turşusu səviyyələrində düşmə və insulin müqavimətində də düzəlmə müşahidə edilmişdir. Yenə edilən işlərdə Tip 2 diabetli xəstələrin karaciğerlerinde saxlanılan triqliserid və xolesterol səviyyələrində artım müşahidə edilmişdir (2,8).
Tip 2 diabetes mellitus, beta hüceyrə ehtiyatının tükənməsi və insulin müqavimətinin qarlılıqlı təsirləri ilə ibarət olan, zaman içində amansız bir şəkildə irəliləyən xroniki bir xəstəlikdir. Tip 2 diabetes mellitus indiki vaxtda, yalnız yetkinlərdə deyil, inkişaf etmiş qərb ölkələri başda olmaq üzrə, uşaqlarda da müşahidə edilən əhəmiyyətli bir ictimai səhiyyə problemi olaraq əhəmiyyətini qorumaqdadır. Halbuki bir çox Tip 2 diabet xəstəsinə diaqnoz qoyulduğunda, xəstəliyin çox uzun müddətdir var olduğu xəstələrin bir çoxunda xroniki fəsadlar olaraq xarakterizə edilən retina damar hasarlarından qaynaqlanan görmə itkiləri, böyrək funksiya itkinləri və ürək damar xəstəliyi kimi ciddi problemlərlə onsuz da mübarizə etmək məcburiyyətində qalmışlar. Bu vəziyyət diabet tanış ya da altda yatan ana pozuqluqların çox daha yaxşı başa düşülməsini və də əvvəldən saptanmasını zəruri etməkdədir (2).

Tip 2 diabetin inkişafında genetik və ekoloji səbəblər mühüm yer tutur. Genetik səbəblər; birdən çox genlə əlaqəlidir (10). Ekoloji faktorların başında isə, həddindən artıq yağlı və yüksək kalorili qidalanma, hərəkətsiz bir həyat tərzinin nəticəsi olan obezite və bununla birlikdə iştirak ala bilən insilin müqaviməti əhəmiyyətlidir. İnsülin müqavimətində; insulin xəbərdarlığı ilə reallaşan glikoz transportunda azalma, yağ və skelet əzələ toxumalarında qlükoza maddələr mübadiləsisində azalma ilə qaraciyərdə qlükoza depolanmasındaki artım müşahidə edilə bilər (8).

Tip 2 diabette iki əhəmiyyətli qüsur iştirak etməkdədir. Bunlardan birincisi pozulmuş, qeyri-kafi qalmış insulin təsiri (insilin müqaviməti) digəri də pozulmuş, azalmış beta hüceyrə funksiyasının. Bunu fizyopatolojik inkişaf olaraq bu şəkildə də açıqlaya bilərik: 1). Noy, yağ və qaraciyər toxumasında insulin müqavimətinin inkişafı. 2). pankreasda insulin salgısındaki pozulma 3). Qaraciyərdə qlükoza yapımındaki və depolanmasındaki artım insulin direnicinin inkişafında rol oynamaqdadır. Bu yazıda Tip 2 diabetin meydana gəlməsində çox əhəmiyyətli rolu olan insulin müqavimətinin patofizyolojisi, molekulyar patogenezi, tanı üsulları və müalicə prinsipləri araşdırılacaq. İnsülin müqavimətinin meydana gəlməsində genetik uyğunluq, glukotoksisite, lipotoksisite əhəmiyyətlidir (2,8,9,10,11).

A-İnsülin müqavimətinin Saptanma metodları:
Insilin müqaviməti ümumiyyətlə insanlarda insulinə bağlı qlükoza istifadə pozulma ilə eyni mənalı olaraq istifadə edilər və öglisemik hiperinsülinemik klemp texnikası ilə müəyyən edilir. Bu səbəblə Tip 2 diabetin təməlində yatan insulin müqavimətini araşdıran işlər əksəriyyətlə, insulinə bağlı qlükoza istifadəsinin sıx olduğu əzələ və bəzən də yağ toxumalarında edilməkdədir. Amma bu gün insulin müqavimətinin yalnız bu iki toxumanı təsir etmədiyi hətta təsirlərinin qlükoza maddələr mübadiləsi ilə məhdud olmadığı ortaya çıxmışdır.

1. insilin müqavimətini təyin etmək üçün öglisemik hiperinsülinemik klemp:
Tip 2 diabet və obezite kimi insilin müqaviməti ilə əlaqəsi müzakirəsiz qəbul edilən hallarda ətraf toxumaların qlükoza istifadəsi, hiperinsülinemik öglisemik klemp işlərində, eyni səviyyədə hiperinsülinemi ilə qarşılaşan normal kəslərə nisbətlə diqqətə çarpan olaraq aşağı müəyyən olunar. Bu test insilin müqaviməti diaqnozunda hələ də qızıl standart test olaraq qəbul edilsə də testdə kəslər normalda qarşılaşdıqlarında çox daha yüksək səviyyələrdə insulin ilə qarşılaşmaqdadır. Bu da aşağı insulin səviyyələrində ola pozuqluqların bu qədər yüksək insulin səviyyələrində saptanamama riskini gətirər. Ayrıca testin quruluşu çox çətin və uzundur. Bütün bu səbəblərlə alternativ test axtarışları illərdir sıx olaraq davam etməkdə və daha asan və eyni səviyyədə həssas olduqları iddia edilən texnikalar inkişaf etdirilməkdədir. Hiperinsülinemik öglisemik klemp istifadə insilin müqaviməti araşdırılarkən [qlükoza infüzyon sürətinin qərarlı vəziyyətdəki plazma glukozuna bölünməsi ilə müəyyən olunar] endojen qlükoza istehsalının (ümumi olaraq qaraciyərdən və çox az miqdarda böbrekten) tamamilə baskılandığı fərziyyəsindən yola çıxılar. Bu fərziyyənin doğru ola qlükoza üretimininin, istifadəsi üçün lazım olandan çox daha aşağı səviyyələrdə insulin ilə baskılanması və Qaraciyər ilə böyrəyin insülinin hədəf toxumalarından olması sayəsində mümkündür (2).

2. Adipoz toxunun insulin direncindeki potensial rolu:
Əzələ və qaraciyər yanında yağ toxuması da insülinin metabolik olaraq möhkəm əlaqədə olduğu dokulardandır. Noy ilə müqayisədə yağ toxumasında istifadə edilən qlükoza miqdarı və buna insülinin təsiri əhəmiyyətsiz qalsa da, insulin təsiri ilə lipolizin baskılanıp dövrana keçən sərbəst yağ turşusu (SYA) və gliserol miqdarının azalması qlükoza hemostazında əhəmiyyətli rol oynamaqdadır. Dövranda SYA səviyyəsinin yüksək olması, skelet əzələsində insilin müqaviməti inkişafına səbəb olur. Ayrıca SYA və gliserol glukoneogenez üçün substrat meydana gətirər və qan glukozunu bu təsir ilə də yüksələr (8,9,10).

3. Qlükoza meydana gəlməsi və qlükoza istifadəsi əlaqəsi:
Tip 2 diabet və obezite kimi insulin rezistans vəziyyətlərində insulinə bağlı qlükoza meydana gəlməsinə və qlükoza istifadəsinə aid doza-cavab əyriləri diqqətə çarpan olaraq sağa sürüşmüşdür. Hər iki hadisədə də insülinin təsirindəki pozulma bərabər səviyyədədir və qlükoza istehsalı və meydana gəlməsinin insulinə həssaslığı, təxminən olaraq yarı yarıya azalmışdır. Amma yenə də Tip 2 diabetteki pozulmuş qlükoza hemostazında, plazma insulin səviyyəsinin 50 μU / ml 'nin altında olduğu hallarda, qlükoza istehsalının baskılanamaması, qlükoza istifadəsinin azalmasından daha çox rol oynayır.

Məsələn pozulmuş qlükoza dözümlülüyü (İGT) müəyyən olunan hadisələrdə oral qlükoza dözümlülük testi (OGTT) əsnasında qlükoza meydana gəlməsinin təzyiqlənmədiyi izlenirken, klemp işlərində İGT xəstələri ilə normal insanlar arasında fərq olunmaz.

Ümumi qəbul görən görüşə görə insulin təsirinə həssaslıq ən çox lipoliz hadisəsində daha sonra qlükoza meydana gəlməsi və ən az olaraq da qlükoza istifadəsində əhəmiyyət qazanar. Xroniki hiperglisemiya insulin sekresyonunda pozuqluğa və insulin müqavimətinin inkişafını təmin edər. B hüceyrələri qlükoza uyarımına desensitize hala gəlir. Sərbəst yağ turşusu oksidasyonu artar. ATP asılı kalium kanalları desensitize olmaqdadır. Nəticədə meydana gələn hiperglisemiya insilin müqaviməti meydana gəlməsini də artırmaqdadır. Glukotoksisite eksojen insulin müalicəsi ilə qısa müddətdə düzəldilə. Kosaka və yoldaşları yalnız diyet, yalnız sülfonilüre, yalnız insulin müalicəsi tətbiq olunan qruplarda üç qrupda da endojen insulin çərşənbə axşamınımı təmin qarşı eksojen insulin tətbiq olunan qrupda bazal insulin səviyyələrinin daha yaxşı müşahidə edilmişdir. Glukotoksisite meydana gəlməsi üçün lazımlı sərhədin, aclıq qan plazma dəyəri 160 mg / dl və üzərində olduğu vurğulanmışdır (2,8,9,10,11,12).

Yüksək qlükoza konsentrasiyalarının insulin müqavimətinə səbəb olub insulin ifrazını ve Hepatik qlükoza istehsalını pozması kimi bir təsiri də hegsozaminlerin yüksək konsantrasyonlarda bənzər bir təsir bulunabildiği deyilməkdədir. Hegsozamin yolunda sürət məhdudlaşdırıcı ferment; glutamin; fructose-6 PHOSPHATE amidotransferase (GFAT) dır. Siçan işlərində yüksək nisbətdə hegsozamin infüzyonu ilə əzələ toxumasında iinsülin müqavimətinin inkişaf göstərilmişdir. Yüksək səviyyələrdəki sərbəst yağ turşusu (FFA) varlığında, UDP-N-asetil glukozamin (UDP-GlcNAc) və insulin konsentrasiyalarının artdığını vurğulamışlar. SYA və UDP-GlcNAc artımı; glikolizin inhibisyonunu təmin edərək heksozamin biyosentez yolunun aktifleşmesini təmin edər. Nəticədə isə qlükoza transportu və insulin funksiya mexanizmində problemlər ortaya çıxmaqdadır (2,14).

B-İnsülin müqavimətinin Patogenezi:
İnsülin təsirlərinin ən sıx araşdırıldığı toxuma olan skelet əzələsində müqavimət inkişafının ən sıx iki səbəbi genetik uyğunluq və obezite və ya fiziki inaktivite kimi ekoloji səbəblərdir. Sıx araşdırmalara baxmayaraq hələ genetik uyğunluğun səbəbləri ortaya tam olaraq konulamamıştır. Bundan sonrakı hissədə insulin müqavimətinin şərhini gizləyən insulin siqnal zəncirlərini aid əldəki məlumatlar özetlenmeye artacaq.

1. İnsülin siqnal zənciri:
İnsulinin mobil səviyyədəki təsiri hüceyrə səthində olan spesifik reseptörüne bağlanması ilə başlar. Bu insulin b-altünitesinin otofosforilizasyonuna səbəb olar. Qəbuledici otofosforilizasyonundaki azalma ümumiyyətlə obeziteye izlənilir və bu səbəblə də sonradan inkişaf edən bir pozuqluq olaraq qəbul edilməkdədir (12).

a. insulin qəbuledici substratları:
İlk insulin qəbuledici substrat'ı 1985-ci ildə White və arx. tərəfindən müəyyən olunduğunda bu yana bir çox yeni substrat müəyyən olunmuş və insulin qəbuledici substrat'ı (IRS) -1,2,3 ... olaraq adlandırılmışdır. Bu IRS'ler reseptörün aktivə olması ilə fosforile olub insulin reseptörü ilə fosfatidilinositol3-kinaz (pi 3-kinaz) kimi digər mobil substratlar arasındakı əlaqəni meydana gətirər (2,8,12,13).

IRS-1 əskikliyi ş insulin rezistansına səbəb olar amma hiperglisemiya inkişaf etməz. Ehtimalla IRS-2 IRS-1-in əskikliyini kompensasiya edər.

IRS-2 əskikliyi ş periferik insulin təsirindəki pozuqluqlar və b hüceyrə disfonksiyonun səbəbi ilə ciddi hiperglisemiler olunur.

b. Pi 3-kinaz və zülal kinaz-B (PKB):
İnsülin xəbərdarlığı IRS'lerin tirozin qalıqlarından fosforilizasyona səbəb olar və bu da pi 3-kinazlara bağlanma bölgəsi yaradır və aktivasyonunu təmin edər. Aktivə pi 3-kinaz pi 3,4,5 fosfat (PIP3) meydana gəlməsini təmin edər. PIP3 PKB / akt və PIP3 asılı zülal kinaz-1 (PDK-1) 'e bağlana bilər. PKB / akt və PDK-1-in plazma pərdəsindəki birlikdəliyi PKB / akt ın PDK-1 tərəfindən aktivə edilməsinə imkan verir və bu da qlükoza alışı, qlikol, glikojen sintezi hətta zülal sintezini təmin edən zülal kinaz kaskadlarını nəzarət edər. PKD-1 ayrıca bir çox zülal kinaz-C (PKC) izoformunu da aktivə edə bilməkdə beləcə insulinə bağlı zülal sintez kaskadlarında da çox əhəmiyyətli bir vəzifə üstlənməkdədir. Son illərdə PKC'nin bəzi izoformlarının (PKCζ və λ qlükoza transportunda da vəzifə aldığını göstərən dəlillər əldə edilmişdir. Bu ikili təsir PKB / akt 'də və ya atipik PKC'lerde bir mutasiya olduğunda birinin digərinin əskikliyini kompensasiya edə bilməsini təmin edər (2,8,12,13).

Bəzi tip-2 diabetik xəstələrdə, zəif ya da kök olması fərq etmədən pi 3-kinaz və IRS-1-in birlikdə mutasiyaları göstərilmişdir. Bu da insulin siqnal basamaklarındaki işçilərin birlikdə azalmasının ya da fosforilizasyon pozuqluğu göstərməsinin insilin müqaviməti inkişafında aktiv rol oynaya biləcəyini sübut edir.

c. İnsülin müqavimətində məsul genlər:
Bir çox araşdırmaçı bu mövzunu araşdıran və insulin təsirləri ilə əlaqəli müxtəlif gen lokuslarındaki mutasiyaları qiymətləndirən araşdırmalar üzərində çalışmaqdadır. Bu işlərin bu günə qədərki nəticələri bir çox gen mutasyonunun təsirlərini göstərmişdir amma insulin rezistansının hamısından məsul bir tək gen müəyyən olunması çox mümkün (2,13).

İnsülin reseptörü geninin hər iki allelinde də mutasiya çox az hadisədə müəyyən olunmuş olub bunlarda çox ciddi insulin rezistans ilə seyr edən nadir və ümumiyyətlə həyatın ilk-ci ildə ölümə səbəb olan sindromlar inkişaf göstərilmişdir (məs: Rabson-Mendenhallın sindromu) (13). Bu sindromdan diqqətə çarpan bir üz ifadəsi, intrauterin inkişaf geriliyi, aclıq hipoglisemisi, hiperandrogenizm, akantozis nigrikans gözlənə bilər. İnsülin reseptörünün yalnız bir allelini təsir edən mutasiyalar 50 ətrafında olub, ciddi insulin müqavimətinə yol açabilmekle birlikdə həyatla daha bağdaşırlar və xəstələrdə gənc yetkin yaşlara qədər ümumiyyətlə hiperglisemiya izlenmez (Məs: Tip A insulin rezistans). Tip 2 diabet xəstələri insülin qəbuledici mutasiyaları baxımından tarandığında isə xəstələrin ancaq% 1-5indən bu tip mutasiyaların müəyyən olunması ümid incidici olmuşdur. Bu mutasiyalar; insulin qəbuledicilərini, insilin qəbuledici substrat-1 və glikojen sentaz-1 genlərində reallaşmaqdadır (2,13).

IRS-1 və 2 genlərində mutasiyalar populyasiya əsaslı işlərdə olduqca sıx olaraq qarşımıza çıxmaqdadır (% 12-33) amma bu mutasiyalar tip 2 diabet xəstələrində müəyyən olunduğu sıxlıqda normal sağlam fərdlərdə də görülməkdə və bu tapıntı da saptanabilen IRS mutasyonlarının tip 2 diabet və insulin rezistans baxımından hələ bir dəyər daşımadığını ortaya qoymaqdadır (2,8,13).

PI3-kinaz geninin mutasiya araşdırmaları PI3-kinazın tənzimləyici və katalitik alt ünitelerinin bir çox alt tipinin normalda də olması səbəbi ilə olduqca çətindir. Nümunəsi siçanlarda tənzimləyici alt modulların p85a tipi mutasiyaları siçanları daha insulin həssas və yüngülcə hipoglisemidən etməkdədir. Halbuki əzələ toxumasında insulinə bağlı qlükoza transportunda əhəmiyyətli rollar boynuna götürən bu alt modulların yoxluğunda ciddi insilin müqaviməti gözlənilir. Bunun şərh daha ətraflı elmi işlər nəticəsində yapılabilmiştir. p85a yerini p50a'a buraxmaqda bu da PIP3 meydana gəlməsini artıraraq toxumada insulin təsirlərini potansiyelize edir (2,8,12,13).

Bunlar və bu günə qədər edilmiş və insulin siqnal zənciri işçilərinin mutasyonlarından çıkartılabilecek nəticə bu genlərə aid heterozigot pozuqluqların populasyonda tez-tez olduğu amma bu heterozigot pozuqluqların insulin rezistans ya da tip 2 diabetes mellitus inkişafına səbəb olacaq qədər ciddi metabolik pozuqluqlar etməməsidir. Homozigot pozuqluqlar insulin rezistansına yol aça bilər amma olduqca nadirdir. Bütün bu tapıntılar tip 2 diabet inkişafı üçün təklif edilən poligenik nəzəriyyəni dəstəklər xüsusiyyətdədir (2,13).

Son illərdə üstündə durulan Genom darama işləri əhəmiyyətli və yeni genlərə aid tapıntılar təmin birlikdə tək bir lokusa aid pozuqluğun bütün tip 2 diabet populyasiyasının təsir ehtimalı çox optimist bir gözləmə kimi görülməkdədir. Yenə də xromosom 20 də Hepatik nüvə faktor-1 geni ilə əlaqədar maraqlı nəticələr bildirilməkdə və bu gen ilə əlaqədar çox daha dərin araşdırmaları zəruri etməkdədir (2,8,13).

C-. İnaktiviteye bağlı insilin müqaviməti:
Edilən işlər məşqin, kilo itkisi olmadan belə insilin həssaslığını attırabildiğini göstərir. Skelet əzələsində məşq nəticəsində insulin siqnal elementlərinin fərqli sintez edildiyi müəyyən olunmuşdur. Ayrıca məşqin, lokal çıxarıldığında qlükoza uptake'ini artırdığı göstərilən bradikinin sintezini artırmada əhəmiyyətli olduğunu bildirən bir çox iş nümayiş olunmuşdur. Məşqin əzələ toxuması xaricində Hepatik hüceyrələrdə və adipoz toxumada da insilin müqavimətini müsbət təsir göstərir göstərilmişdir. Məşq və əzələ kontraksiyonu ilə birlikdə GLUT-4 nisbətinin artmasıyla əlaqəli olaraq hüceyrə divarından gukoz daşınma nisbəti artır (2,8,9,10,11,12).

D-Yaşlanmağa bağlı insilin müqaviməti:
Yaşlanma ilə insilin müqaviməti arasında birdən çox əlaqə vardır. Hər şeydən əvvəl yaşlanma ilə birlikdə bədən kompozisyonundaki yağ toxumasında artım və əzələ toxumasında azalma müşahidə olunur. Bu dəyişiklik insulin müqavimətinə iştirak edər (2,11).

E-Hamiləliyə bağlı insilin müqaviməti:
Bütün qadınlar obez olsun olmasın hamiləliyin 3. trimestirında insilin müqaviməti inkişafı ilə qarşı-qarşıyadır. Gestasyonel diabet müəyyən olunub ancaq postpartum izleme normala dönən qadınlarda daha sonrakı həyatlarında% 5 -% 8/yıl kimi yüksək nisbətlərdə Tip 2 diabetle qarşılaşma riskləri vardır. Gestasyonel diabet inkişafında SYA səviyyələrini təsir əhəmiyyətli lipolitik hormonlar olan insan plasental laktojen, insan koryonik gonodotropinleri və kontr-insüler hormonlardan cortizol, progesteron, Estrogen fəaliyyətləri vardır (2,11).

F-obeziteye bağlı insilin müqaviməti:
Sərbəst yağ turşularının rolu:
Yağ hüceyrələrində insilin müqaviməti ilə birlikdə lipoliz normal fərdlərə görə daha çox artar bu da yağ asidlerinin dövrana daha qoşulması səbəb olar. Sərbəst yağ asidlerinin (SYA) dövrana qatılıb insülinin; qaraciyərdən qlükoza çərşənbə axşamınımına və skelet əzələ hüceyrələrində glukozun oksidlənməsinə mane olar. SYA, qaraciyərdə glukoneogenezi artıraraq və skelet əzələsində qlükoza istifadəsini azaldaraq insülinin fəaliyyətini azaldır. Randle və yoldaşları sərbəst yağ asidlerinin artması ilə siçan əzələ hüceyrələrində qlükoza alışını və karbonhidrat oksidasyonunu baskıladığını göstərmişlər. Randle və yoldaşları artan sərbəst yağ turşu səviyyələri ilə hüceyrədə intramitokondriyal asetil koenzim A (CoA / CoA) səviyyəsində artımla, nikotinamid Adenin dinükleotid (NADH / nad +) səviyyəsini salıb pirüvat dehidrogenaz səviyyəsinin baskılandığını göstərmişlər. Mitoxondri line sitrat konsentrasiyası artması fosfofruktokinazı baskılayarak glikolizi nəzarət etməkdədir. Qlükoza-6-fosfatazdaki artım, hekzokinaz II fəaliyyətini baskılayarak hüceyrə içi qlükoza konsentrasiyasında artıma və qlükoza alışında azalmaya səbəb olduğunu göstərmişlər (2,8,10,12,13).

Randle və arx. tərəfindən inkişaf etdirilən orijinal qlükoza-yağ asidi dövrü fərziyyəsini SYA və yağ asidi oksidasyonu artımı qlükoza oksidasyonunu regüle edər fikiri hakim ikən, Wolfe və arx son dövrdə glikolizin sərbəst yağ turşusu oksidasyonunu idarə etdiyi fərziyyəsini ortaya atmışlar və bu fikirlərini qlükoza oksidasyonunun yağ asidi oksidasyonunu yağ turşularının mitokondrial daşınmasını azaldaraq etdiyini isbat dəstəkləmişlər. Yenə də SYA artımı hüceyrə içi qlükoza istifadəsini hüceyrənin içinə qlükoza alışını azaldaraq artırır da ola bilər. SYA'lerine bağlı insilin müqaviməti glukozun hüceyrə içinə alınmasının azalması ilə tetiklenip bunun nəticəsində hüceyrə içində oksidasiya üçün lazımlı olan qlükoza azalması ilə yaxşıca diqqətə çarpanlaşması söz mövzusu ola bilər (2,8).

Adipoz toxuma və İnsülin qarşılıqlı təsiri;
Keçmişdə adipoz toxuma yalnız bir enerji anbarı kimi tanımlanmakla birlikdə günümüzdəki bəzi işlər, bu toxunun aktiv olaraq bəzi molekulları çıxardığını göstərmişdir. Bu molekullar, leptin, şiş nekrozis faktor (Tnf)-a, adiponectin, angiyotensinojen, Interlökin-6, rezistindir. Yağ toxumasında salınan Pai-1 fibrinolitik funksiyalarda vəzifə alıb obezlerdeki tromboembolik hadisələrdə məsul tutulmaqdadır (11).

Diabet və insulin müqavimətinin inkişafı arasında yağ toxumasında GLUT-4 genindeki bir anomali insulin müqavimətinə səbəb olmaqdadır (2,11).

Leptin Təsiri:
Freidman və yoldaşları tərəfindən 1994-cü ildə ilk olaraq təyin olunan leptin adipositlerden sintez bir hormondur. Hipotalamik sahədəki özünə xas qəbuledicilərə keçid leptin enerji alışını və iştahı nəzarət edici əhəmiyyətli vəzifələr boynuna götürər. Hiperleptinemi və leptin müqavimətinin insulin müqavimətinin inkişafında əhəmiyyətli rol oynadığı irəli sürülməkdədir. Heyvan modellərində leptinin enerji tarazlığına və insulin duyarlığına təsiri göstərilmişdir (2,11). Leptinin insulin təsirləri üzərindəki rolu hələ də mübahisəli olub bir çox işdə bir-birinin əksinə təsir göstərilməsi səbəbi ilə hələ də müzakirəyə və araşdırmağa açıq bir mövzu olaraq qarşımızda dayanmaqdadır (2,10,11,).

Şiş nekrosis faktor (Tnf)-α 'nın rolu:
Tnf-α'nın insulin siqnal sistemini sərin kinaz və tirozin fosfatazlara bağlı modifikasiyalar ilə pozduğu bir çox in vitro iş ilə göstərilmişdir. Tnf-α'nın obezite ilə olan əlaqəsi insulin müqavimətini təşkil edir. Tnf-α'nın SYA ifrazatında və insulin siqnal təsirinin artmasına qatqısı vardır. Yağ toxumasında ki təsirinin yanında birbaşa qlükoza transportunun downregülasyonunu təsir edər. Amma bu məlumatların insan işlərində doğrulanmasına ehtiyac vardır (2,10,11,12).

Adiponektin:
Adiponektin insulin həssaslığı və aclıq plazma insulin nisbətiylə tərs mütənasibdir. Tip 2 diabetlilerde miqdarında azalma müşahidə olunur. Weyers və yoldaşları bunu Pima kızılderilerinde göstərmişlər. Bu xüsusilə irəli obez daha da diqqətə çarpan olub bu faktlarda insilin müqaviməti daha şiddətli görülə bilməkdədir. Çəki itkisiylə birlikdə adiponektin plazma səviyyəsində də artım müşahidə edilməkdədir. Qəbulediciləri əzələdə, qaraciyər toxumasında göstərilmişdir (2,11).

Rezistin;
Yeni olan yağ hüceyrəsi əlaqəli proteinlerdendir. Siçan işlərində, insilin müqaviməti ilə əlaqəli olub thiazolidinlerle müalicə sonrası səviyyəsində azalma müşahidə edilmişdir. İnsan işləri davam edir (2,11).

Peroksizom proliferator aktived qəbuledici-γ (PPAR-γ:
Thiazolidinedionlar (Tzd) PPAR-γ2 qəbuledicilərinin ligandıdır. γ2 qəbulediciləri, xüsusilə adipositlerde, bağırsaqda və makrofajlarda olur. Çox az səviyyədə əzələ toxumasında da bulunduklarına dair göstəricilər vardır. Tzd'lerin insülin sensitivitesinde PPAR-γ asılı gen expresyonlarını dəyişdirərək təşkil etdiyi düşünülməkdədir. Ayrıca PPAR-γ agonist parkreas β hüceyrələrindən glukoza və glibenklamid ilə xəbərdar edilən insulin ifraz olunmasını da artırarlar və bu təsiri beta hüceyrəsi içinə qlükoza daxil artıraraq edərlər (2,8,12).

Insilin müqaviməti sindromunun Müalicəsi

Əsas hədəf; qan şəkər səviyyəsinin adi sərhədlərdə tutulub kardiyovasküler xəstəlik riskinin azaldılmasının. Bəslənmənin təşkil edilməsi, ideal bədən ağırlığının sağlnaması və məşq insulin müqavimətini və birlikdə diabetin inkişafını gecikdirə. Kiçik kilo itkiləri belə müsbət səviyyədə qan şəkər səviyyəsi idarəsi, insulin duyarlılığında artım və hiperinsülinemi səviyyəsində azalmaya səbəb olmaqdadır. Egsersiz insulin müqavimətinə olan bu müsbət təsirini daha çox GLUT-4 üzərində həyata keçirir. Məşq ilə lipid profili təşkil edilir. Qan təzyiqi nəzarət və kardiyovasküler xəstəliyə qarşı qoruyucu qatqı təmin edilər (2,8,9).

Artıq çəki xəstəliyinin müalicə edilməsi xüsusilə% 5-10 kimi bir ağırlıq itkisinin təmin edilməsi diqqətə çarpan faydalar təmin etməkdədir. Gərəyində orlistat və ya sibutramin kimi bir təqvim fayda təmin edilə bilər (16,18).

Dərman müalicəsində əsas agentlər insulin duyarlaştırıcılardır. Tək başlarına kullanılabildikleri kimi birlikdə də denenebilirler.

Metformin bir biguanid olub Avropada uzun müddət son illərdə də ABŞ-da məşhur olaraq istifadə edilməkdədir. Əsas təsiri Hepatik glukoneogenezi baskılamasıdır. Qaraciyərdə daha basqın olmaq üzrə əzələ toxumasında insulin duyarlığını artırar. Diyabetler qan şəkərini salmaqla birlikdə bu təsir diyabetik olmayanlarda çox gözlenmez (15,16). UKPDS çalışması ilə Metformin ilə müalicə edilən qrupda bütün səbəblərə bağlı ölüm riskində% 36'lık, infarktına bağlı ölümdə də% 39'lık bir azalma müəyyən olunmuşdur (10,17). Böyrək, ürək və tənəffüs çatmazlığına, ciddi an ziyanı olanlarda, infeksiyonlu xəstələrdə, spirt istifadəsində və qaraciyər problemi olan xəstələrdə istifadəsi təklif edilməz. Bulanma, diyarə, qusma anoreksi kimi intestinal şikayətlənmələr müşahidə edilə (2,16,15,18).

Thiazolidinediones yeni qrup agentlər olub insulin duyarlığını düzəldərlər. Təsirlərini PPARg üzərində edərlər. İnsulin duyarlılaştırıcı təsir daha çox periferik toxumalarda xüsusilə əzələ toxumasında diqqətə çarpandır. Plazma SYA səviyyəsini azaldıb, oksidasyonunu maneələrlər. GLUT-1 və GLUT-4 ekspresyonundaki artım ilə əzələ toxumasına qlükoza alışını artırır. Tnf-a və rezistin kimi yağ toxumasında iştirak edən sitokinlerin səviyyəsində azalmaya səbəb olarlar. Bu anda rosiglitazone və pioglitazone istifadədədir. Troglitazone ilə əlaqədar olaraq qaraciyər ziyanı bildirildiyi üçün istifadədən qaldırılmışdır. Thiazolidinediones asanlıqla tolere edilə bilər. Şiş və kilo alışı gözlənə bilər. Ürək çatmazlığından istifadə edilməməlidir. İnsülin istifadə istifadə edilməməlidir. İrəli səviyyədə osteoporozlularda diqqətli olunmalıdır. Qaraciyər çatmazlığı olanlarda istifadə (2,15,16,18).

Thiazolidinediones və Metformin; polikistik over sindromlu xəstələrdə də istifadəsini göstərən işlər vardır. Polikistik over sendromundaki insulin müqavimətini düzeltikleri kimi ovulasyonun reallaşmasına də qatqılarının var olduğu göstərilmişdir (2,16).

Thiazolidinediones və Metformin kombinasiyası ən uyğun müalicə üsullarından biridir (15,16,18). Diabetik olmayan ancaq insilin müqaviməti olanlarda da Thiazolidinediones və Metformin istifadəsi vardır (16,18). Bu vaxt hiperlipidemiye istiqamətli olaraq statin və ya fibrat hipertansiyona istiqamətli olaraq da angitensinojen I və II inhibitörlerinin istifadəsi söz mövzusu ola bilər

NƏTİCƏ

Insilin müqaviməti tip 2 diabet, pozulmuş qlükoza dözümlülüyü, kardiyovasküler xəstəlik, obezite, polikistik over sindromu, hiperlipidemi, hipertansiyon laxtalanmağa tromboza meylin gözləndiyi, endotel disfonksiyonun iştirak etdiyi geniş bir pozuqluq cədvəlinə səbəb olmaqdadır. İnsülin müqavimətinin inkişafında genetik səbəblər, ekoloji faktorlar əhəmiyyətli yer tutur. Genetik olaraq birdən çox gen bölgəsi məsul tutulmaqdadır. İnsülin aksındaki problemlərdə əhəmiyyətli faktorlar arasındadır. Artıq çəki xəstəliyinin daha yayılması epidemiyolojik olaraq insulin müqavimətinin daha sıx gözlenmesine səbəb olmaqdadır. İdeal kilonun təmin edilməsi, məşqin məşhur və davamlı olaraq edilməsi əhəmiyyətli həyat dəyişikliyi səylərinin. Gərəyində Metformin və thiazolidinedionelerin istifadə insilin həssaslığını düzəldən əhəmiyyətli farmakoloji ajanlardandır. Birlikdə müşahidə edilən xəstəliklərə qarşı müalicənin təmin edilməsi morbiditeyi və mortaliteyi azaldan müalicə seçeneklerindendir.
Dr.Erdal DUMAN

#29.02.2012 15:11 0 0 0

Insilin müqaviməti və diyabet Konusuna Benzer Konular
Seker Hastaligi ( diyabet ) 11.08.2004
DİYABET HASTALIĞINDA PÜF NOKTA 06.11.2004
DİYABET HASTALARI İÇİN AYAK BAKIMI ÖNERİLERİ 24.09.2008
Çocuklarda diyabet 29.03.2009
Diyabetli Çocuklar Ve Hakları 19.01.2009